Studie fáze I/II AMG 510 v kombinaci s MVASI u pacientů s pokročilým, neresekovatelným nebo metastatickým NSCLC mutantem KRAS G12C s asymptomatickými metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

1. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
4. Podle odhadu lékaře studie, očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Histologicky prokázaný, lokálně pokročilý, recidivující nebo metastazující KRAS G12C mutantní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), s patologickou dokumentací mutace KRAS p.G12C identifikované pomocí sekvenování DNA buď v nádorové tkáni nebo v krvi cirkulující nádorové DNA.

6. Alespoň jedna neléčená mozková metastáza o průměru ≥ 5 mm v jakékoli linii léčby:

   • Subjektům s největší měřitelnou intrakraniální lézí ≥5 mm, ale <10 mm může být umožněno zapsat se po dohodě se zkoušejícím (pro pacienty s cílovými lézemi ≥ 5 mm, ale <10 mm, je vyžadována MRI mozku o tloušťce 1,5 mm).
   • "Neléčená" se týká léze, která nebyla dříve léčena stereotaktickou radiochirurgií (SRS).
   • Předchozí léčba radiační terapií celého mozku nebo lokální chirurgií je přípustná za předpokladu, že od té doby došlo k jednoznačné progresi léze a byla dokončena 14 dní před zařazením do studie.
7. Minimálně 7 dní před první dávkou AMG 510 a MVASI v této studii: Pacient musí být asymptomatický na metastázy do CNS a na stabilní dávce kortikosteroidů.
8. Schopný užívat léky perorálně a ochoten zaznamenávat denní dodržování testovaného produktu.

9. Jak bylo hodnoceno elektrokardiogramem (EKG) dokončeným ≤ 14 dní před zahájením protokolární léčby, korigovaný QT interval (QTc) bude vypočítán Fridericiovou metodou (QTcF) – viz bod 7.12. Způsobilí kandidáti (muž nebo žena) musí mít na základním EKG následující hodnotu QTcF:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   Průměrná hodnota QTcF ze tří (3) samostatných záznamů EKG, každé provedené ve stejný den (ideálně s odstupem alespoň 5 minut), bude sloužit jako výchozí hodnota QTcF použitá ke splnění způsobilosti.

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně vedla ≤ 14 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

    1. Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN).
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/µL.
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Krevní destičky ≥ 75 000/µL.

    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN; nebo

       • < 2x ULN u subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem; nebo
       • < 3x ULN u subjektů, u kterých hladina nepřímého bilirubinu naznačuje extrahepatální zdroj zvýšení celkového bilirubinu).

    6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; nebo

       • ≤ 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

    7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl.
11. Ženy nesmí kojit a dále souhlasit s tím, že nebudou kojit během studijní léčby; a po dobu alespoň 1 týdne (7 dnů) po pacientově poslední dávce AMG 510 a po dobu alespoň 6 měsíců (183 dnů) po pacientově konečné dávce MVASI.
12. Žena ve fertilním věku (WOCBP) - definice WOCBP viz Příloha 3 - musí mít negativní těhotenský test na β-hCG v séru nebo moči (nebo v případě produkce β-hCG nádoru může být při screeningu ultrazvukem dělohy potvrzena, že není těhotná ) do 14 dnů před obdržením první dávky protokolem indikované léčby, aby byl způsobilý, a musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro používání přijatelné antikoncepce (příloha 3) od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu nejméně 6 měsíců (183 dnů) po její poslední dávka AMG 510 a MVASI.
13. Muž schopný zplodit děti (definice viz Příloha 3), který je sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro používání přijatelné antikoncepce (Příloha 3), od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu nejméně 6 měsíců (183 dní). ) po jeho poslední dávce AMG 510 a MVASI.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nebudou moci vstoupit do studie:

1. Jiné koexistující malignity nebo malignity diagnostikované během předchozích 2 let nejsou způsobilé.

   • Mezi výjimky patří nemelanomová rakovina kůže, rakovina děložního čípku in situ, dobře diferencovaná rakovina štítné žlázy nebo rakovina prostaty.
   • Jiné druhy rakoviny, které podle posouzení hlavního zkoušejícího nejsou omezující pro prognózu, mohou být povoleny po přezkoumání hlavním zkoušejícím. Pokud nejsou žádné známky onemocnění po dobu alespoň 3 let před zahájením léčby v této studii, mohou být pacienti způsobilí.
2. Před přijetím AMG-510, jiných inhibitorů KRAS G12C nebo inhibitorů VEGF pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic.
3. Infarkt myokardu během 6 měsíců od prvního dne studie, symptomatické městnavé srdeční selhání ekvivalentní New York Heart Association > třídy II (viz Příloha 2) nebo aktuálně nestabilní angina pectoris (vyžadující hospitalizaci nebo srdeční katetrizaci).
4. Pacient s plnou dávkou, terapeutickou antikoagulací pro tromboembolickou příhodu, arytmii nebo protézu kumadinem.
5. Důkaz klinicky významného krvácení (na lékaře studie) u neléčené léze (lézí) CNS při screeningu MRI.
6. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zařazení nebo přítomnost nehojící se rány.
7. Proteinurie větší než 1 gram za 24 hodin.
8. Nedávná anamnéza středně těžké nebo těžké hemoptýzy do 7 dnů (více než 20 ml čisté krve během 24 hodin).