Um estudo de Fase I/II de AMG 510 em combinação com MVASI em pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C avançado, irressecável ou metastático com metástase cerebral assintomática

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Consentimento informado por escrito assinado e datado.
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
4. Conforme estimado pelo médico do estudo, expectativa de vida ≥ 12 semanas.
5. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mutante de KRAS G12C, localmente avançado, localmente avançado, metastático ou recorrente, com documentação patológica de mutação KRAS p.G12C identificada por meio de sequenciamento de DNA em tecido tumoral ou DNA tumoral circulante no sangue.

6. Pelo menos uma metástase cerebral não tratada ≥ 5 mm de diâmetro em qualquer linha de tratamento:

   • Indivíduos com a maior lesão intracraniana mensurável ≥ 5 mm, mas < 10 mm, podem ser inscritos mediante acordo com o investigador (para pacientes com lesões-alvo de ≥ 5 mm, mas < 10 mm, é necessária uma ressonância magnética cerebral com espessura de corte de 1,5 mm).
   • "Não tratada" refere-se à lesão que não foi previamente tratada com radiocirurgia estereotáxica (SRS).
   • O tratamento prévio com radioterapia cerebral total ou cirurgia local é permitido, desde que tenha ocorrido uma progressão inequívoca da lesão e sua conclusão 14 dias antes da inscrição no estudo.
7. Por pelo menos 7 dias antes da primeira dose de AMG 510 e MVASI neste estudo: O paciente deve estar assintomático de metástases no SNC e em uma dose estável de corticosteroides.
8. Capaz de tomar medicamentos orais e disposto a registrar a adesão diária ao produto experimental.

9. Conforme avaliado por eletrocardiograma (ECG) concluído ≤ 14 dias antes do início do tratamento do protocolo, o intervalo QT corrigido (QTc) será calculado pelo método de Fridericia (QTcF) - ver Seção 7.12. Os candidatos elegíveis (masculino ou feminino) devem ter o seguinte valor de QTcF no ECG inicial:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   O valor médio de QTcF de três (3) traçados de ECG separados, cada um realizado no mesmo dia (idealmente com pelo menos 5 minutos de intervalo), servirá como o valor QTcF de linha de base usado para atender à elegibilidade.

10. A função adequada dos órgãos e da medula óssea resultou ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo:

    1. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5x limite superior normal institucional (LSN).
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/µL.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
    4. Plaquetas ≥ 75.000/µL.

    5. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN; ou

       • < 2x LSN em indivíduos com síndrome de Gilbert documentada; ou
       • < 3x LSN em indivíduos para os quais o nível de bilirrubina indireta sugere uma fonte extra-hepática de elevação da bilirrubina total).

    6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5x LSN; ou

       • ≤ 5x LSN se houver metástases hepáticas.

    7. Creatinina sérica ≤ 1,5mg/dL.
11. As mulheres não devem estar amamentando e também concordam em não amamentar durante o tratamento do estudo; e por pelo menos 1 semana (7 dias) após a dose final do paciente de AMG 510 e por pelo menos 6 meses (183 dias) após a dose final do paciente de MVASI.
12. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) - consulte o Apêndice 3 para a definição de WOCBP - deve ter um teste de gravidez β-hCG sérico ou urinário negativo (ou, em casos de produção de tumor β-hCG, pode ser confirmado que não está grávida por ultrassonografia uterina durante a triagem ) dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo para ser elegível e deve concordar em seguir as instruções para o uso de contracepção aceitável (Apêndice 3) a partir do momento da assinatura do consentimento e até pelo menos 6 meses (183 dias) após sua dose final de AMG 510 e MVASI.
13. Um homem capaz de gerar filhos (consulte o Apêndice 3 para definição) que seja sexualmente ativo com um WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o uso de contracepção aceitável (Apêndice 3), desde o momento da assinatura do consentimento e até pelo menos 6 meses (183 dias ) após sua dose final de AMG 510 e MVASI.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não terão permissão para entrar no estudo:

1. Outras malignidades coexistentes ou malignidades diagnosticadas nos últimos 2 anos não são elegíveis.

   • Exceções a isso incluem câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer de tireoide bem diferenciado ou câncer de próstata.
   • Outros cânceres que, de acordo com a avaliação do investigador principal, não limitam o prognóstico podem ser permitidos após revisão pelo investigador principal. Se não houver evidência de doença por pelo menos 3 anos antes de iniciar o tratamento neste estudo, os pacientes podem ser elegíveis.
2. Recebimento prévio de AMG-510, outros inibidores de KRAS G12C ou inibidores de VEGF para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.
3. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do estudo Dia 1, insuficiência cardíaca congestiva sintomática equivalente a New York Heart Association > Classe II (consulte o Apêndice 2) ou angina instável (requer hospitalização ou cateterismo cardíaco) atualmente.
4. Paciente em dose plena, anticoagulação terapêutica para evento tromboembólico, arritmia ou prótese com coumadin.
5. Evidência de hemorragia clinicamente significativa (por médico do estudo) em lesão(ões) do SNC não tratada(s) na ressonância magnética de triagem.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a inscrição ou presença de uma ferida que não cicatriza.
7. Proteinúria superior a 1 grama por 24 horas.
8. História recente de hemoptise moderada ou grave em 7 dias (maior que 20mL de sangue puro em 24 horas).