Исследование фазы I/II AMG 510 в комбинации с MVASI у пациентов с распространенным, нерезектабельным или метастатическим НМРЛ с мутацией KRAS G12C и бессимптомным метастазированием в головной мозг

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
4. По оценке врача-исследователя, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Гистологически подтвержденный, местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C, с патологической документацией мутации KRAS p.G12C, выявленной с помощью секвенирования ДНК либо в опухолевой ткани, либо в опухолевой ДНК, циркулирующей в крови.

6. По крайней мере, один нелеченный метастаз в головной мозг диаметром ≥ 5 мм в любой линии лечения:

   • Субъекты с наибольшим поддающимся измерению внутричерепным поражением ≥5 мм, но <10 мм могут быть допущены к включению по согласованию с исследователем (для пациентов с целевыми поражениями ≥ 5 мм, но <10 мм требуется МРТ головного мозга с толщиной среза 1,5 мм).
   • «Необработанный» относится к поражению, ранее не подвергавшемуся лечению с помощью стереотаксической радиохирургии (SRS).
   • Предварительное лечение лучевой терапией всего мозга или локальной хирургией допустимо при условии, что с тех пор произошло однозначное прогрессирование поражения и завершение за 14 дней до включения в исследование.
7. По крайней мере за 7 дней до первой дозы AMG 510 и MVASI в этом исследовании: у пациента не должно быть симптомов метастазов в ЦНС и он должен получать стабильную дозу кортикостероидов.
8. Способен принимать пероральные препараты и готов фиксировать ежедневную приверженность к исследуемому продукту.

9. По оценке электрокардиограммы (ЭКГ), выполненной за ≤ 14 дней до начала лечения по протоколу, скорректированный интервал QT (QTc) будет рассчитываться по методу Фридериции (QTcF) — см. Раздел 7.12. Подходящие кандидаты (мужчины или женщины) должны иметь следующее значение QTcF на исходной ЭКГ:

   • QTcF ≤ 470 мс.

   Среднее значение QTcF по трем (3) отдельным записям ЭКГ, выполненным в один и тот же день (в идеале с интервалом не менее 5 минут), будет служить базовым значением QTcF, используемым для соответствия требованиям.

10. Адекватная функция органов и костного мозга была достигнута за ≤ 14 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

    1. Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН).
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл.
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
    4. Тромбоциты ≥ 75 000/мкл.

    5. Общий билирубин ≤ 1,5xВГН; или

       • < 2x ULN у субъектов с задокументированным синдромом Жильбера; или
       • < 3x ULN у субъектов, у которых уровень непрямого билирубина указывает на внепеченочный источник повышения общего билирубина).

    6. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5x ULN; или

       • ≤ 5x ULN, если присутствуют метастазы в печени.

    7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл.
11. Женщины не должны кормить грудью и в дальнейшем согласиться не кормить грудью во время исследуемого лечения; и в течение как минимум 1 недели (7 дней) после последней дозы AMG 510 для пациента и в течение как минимум 6 месяцев (183 дня) после последней дозы MVASI для пациента.
12. Женщина детородного возраста (WOCBP) – определение WOCBP см. в Приложении 3 – должна иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке или моче (или в случаях опухолевого образования β-ХГЧ может быть подтверждено отсутствие беременности с помощью УЗИ матки во время скрининга). ) в течение 14 дней до получения первой дозы лечения, указанного в протоколе, чтобы иметь право на участие, и должны согласиться следовать инструкциям по использованию приемлемой контрацепции (Приложение 3) с момента подписания согласия и в течение как минимум 6 месяцев (183 дней) после ее последняя доза AMG 510 и MVASI.
13. Мужчина, способный стать отцом (см. определение в Приложении 3), который ведет активную половую жизнь с WOCBP, должен согласиться следовать инструкциям по использованию приемлемой контрацепции (Приложение 3) с момента подписания согласия и до достижения возраста не менее 6 месяцев (183 дней). ) после его последней дозы AMG 510 и MVASI.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании:

1. Другие сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования, диагностированные в течение предыдущих 2 лет, не подходят.

   • Исключениями являются немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, высокодифференцированный рак щитовидной железы или рак предстательной железы.
   • Другие виды рака, которые, по оценке главного исследователя, не являются ограничивающими прогноз, могут быть разрешены после рассмотрения главным исследователем. Если нет признаков заболевания в течение по крайней мере 3 лет до начала лечения в этом исследовании, пациенты могут иметь право на участие.
2. Предварительный прием AMG-510, других ингибиторов KRAS G12C или ингибиторов VEGF для лечения немелкоклеточного рака легкого.
3. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала исследования, день 1, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, эквивалентная Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > II класса (см. Приложение 2), или нестабильная (требующая госпитализации или катетеризации сердца) стенокардия в настоящее время.
4. Пациенты, принимающие полную дозу, терапевтические антикоагулянты при тромбоэмболии, аритмии или протезы с кумадином.
5. Доказательства клинически значимого кровотечения (по данным врача-исследователя) в нелеченых поражениях ЦНС при скрининговой МРТ.
6. Серьезная операция в течение 28 дней с момента поступления или наличие незаживающей раны.
7. Протеинурия более 1 г в сутки.
8. Недавняя история умеренного или тяжелого кровохарканья в течение 7 дней (более 20 мл чистой крови в течение 24 часов).