Et fase I/II-studie af AMG 510 i kombination med MVASI hos patienter med avanceret, uoperabel eller metastatisk KRAS G12C mutant NSCLC med asymptomatisk hjernemetastase

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
4. Som anslået af undersøgelseslægen, forventet levetid ≥ 12 uger.
5. Histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk KRAS G12C mutant ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), med patologisk dokumentation for KRAS p.G12C mutation identificeret gennem DNA-sekventering enten i tumorvæv eller blodcirkulerende tumor-DNA.

6. Mindst én ubehandlet hjernemetastase ≥ 5 mm i diameter i enhver behandlingslinje:

   • Forsøgspersoner med største målbare intrakranielle læsion ≥5 mm men <10 mm kan få lov til at tilmelde sig efter aftale med investigator (for patienter med mållæsioner på ≥ 5 mm men <10 mm, er 1,5 mm skivetykkelse hjerne-MRI påkrævet).
   • "Ubehandlet" henviser til, at læsionen ikke tidligere er behandlet med stereotaktisk radiokirurgi (SRS).
   • Forudgående behandling med helhjernestrålebehandling eller lokal kirurgi er tilladt, forudsat at der siden er sket en utvetydig progression i læsionen og afsluttet 14 dage før studieindskrivning.
7. I mindst 7 dage før første dosis af AMG 510 og MVASI i denne undersøgelse: Patienten skal være asymptomatisk fra CNS-metastaser og på en stabil dosis af kortikosteroider.
8. Er i stand til at tage oral medicin og er villig til at registrere daglig overholdelse af forsøgsprodukt.

9. Som vurderet ved elektrokardiogram (EKG) gennemført ≤ 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, vil det korrigerede QT-interval (QTc) blive beregnet ved Fridericias metode (QTcF) - se afsnit 7.12. Kvalificerede kandidater (mandlige eller kvindelige) skal have følgende QTcF-værdi på baseline-EKG:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   Den gennemsnitlige QTcF-værdi fra tre (3) separate EKG-optagelser, hver udført på samme dag (ideelt set med mindst 5 minutters mellemrum), vil tjene som den baseline QTcF-værdi, der bruges til at opfylde berettigelsen.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion resulterede ≤ 14 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

    1. Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/µL.
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
    4. Blodplader ≥ 75.000/µL.

    5. Total bilirubin ≤ 1,5x ULN; eller

       • < 2x ULN hos personer med dokumenteret Gilberts syndrom; eller
       • < 3x ULN hos forsøgspersoner, for hvem det indirekte bilirubinniveau tyder på en ekstrahepatisk kilde til total bilirubinstigning).

    6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; eller

       • ≤ 5x ULN, hvis levermetastaser er til stede.

    7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL.
11. Kvinder må ikke amme og indvillige i ikke at amme under undersøgelsesbehandlingen; og i mindst 1 uge (7 dage) efter patientens sidste dosis af AMG 510 og i mindst 6 måneder (183 dage) efter patientens sidste dosis af MVASI.
12. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) - se bilag 3 for definition af WOCBP - skal have en negativ serum- eller urin-β-hCG-graviditetstest (eller i tilfælde af β-hCG-tumorproduktion, kan det bekræftes, at hun ikke er gravid ved ultralyd i livmoderen under screening ) inden for 14 dage før modtagelse af første dosis af protokol-indiceret behandling for at være berettiget, og skal acceptere at følge instruktionerne for brug af acceptabel prævention (bilag 3) fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og indtil mindst 6 måneder (183 dage) efter hendes sidste dosis af AMG 510 og MVASI.
13. En mand, der er i stand til at blive far til børn (se bilag 3 for definition), som er seksuelt aktiv med en WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for brug af acceptabel prævention (bilag 3), fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og indtil mindst 6 måneder (183 dage) ) efter hans sidste dosis af AMG 510 og MVASI.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, vil ikke få tilladelse til at deltage i forsøget:

1. Andre sameksisterende maligniteter eller maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 2 år er ikke støtteberettigede.

   • Undtagelser fra dette omfatter ikke-melanom hudkræft, livmoderhalskræft in-situ, veldifferentieret skjoldbruskkirtelkræft eller prostatacancer.
   • Andre kræftformer, som pr. vurdering af principal investigator ikke er prognosebegrænsende, kan tillades efter gennemgang af principal investigator. Hvis der ikke er tegn på sygdom i mindst 3 år før påbegyndelse af behandling i denne undersøgelse, kan patienter være kvalificerede.
2. Forudgående modtagelse af AMG-510, andre KRAS G12C-hæmmere eller VEGF-hæmmere til behandling af ikke-småcellet lungekræft.
3. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelse Dag 1, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens svarende til New York Heart Association > Klasse II (se bilag 2) eller ustabil (kræver hospitalsindlæggelse eller hjertekateterisering) pectoris i øjeblikket.
4. Patient i fuld dosis, terapeutisk antikoagulering for tromboembolisk hændelse, arytmi eller protese med coumadin.
5. Evidens for klinisk signifikant blødning (pr. undersøgelseslæge) i ubehandlet(e) CNS-læsioner ved screening af MRI.
6. Større operation inden for 28 dage efter tilmelding eller tilstedeværelse af et ikke-helende sår.
7. Proteinuri på mere end 1 gram pr. 24 timer.
8. Nylig anamnese med moderat eller svær hæmoptyse inden for 7 dage (større end 20 ml rent blod inden for 24 timer).