Uno studio di fase I/II sull'AMG 510 in combinazione con MVASI in pazienti con NSCLC mutante KRAS G12C avanzato, non resecabile o metastatico con metastasi cerebrali asintomatiche

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

1. Consenso informato scritto firmato e datato.
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
4. Come stimato dal medico dello studio, aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) mutante KRAS G12C istologicamente provato, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, con documentazione patologica della mutazione KRAS p.G12C identificata attraverso il sequenziamento del DNA nel tessuto tumorale o nel DNA tumorale circolante.

6. Almeno una metastasi cerebrale non trattata di diametro ≥ 5 mm in qualsiasi linea di trattamento:

   • I soggetti con la più grande lesione intracranica misurabile ≥5 mm ma <10 mm possono essere ammessi all'arruolamento previo accordo con lo sperimentatore (per i pazienti con lesioni target di ≥ 5 mm ma <10 mm, è richiesta una risonanza magnetica cerebrale con spessore della fetta di 1,5 mm).
   • "Non trattata" si riferisce alla lesione non trattata in precedenza con radiochirurgia stereotassica (SRS).
   • È consentito un precedente trattamento con radioterapia dell'intero cervello o chirurgia locale a condizione che da allora si sia verificata una progressione inequivocabile della lesione e il completamento 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
7. Per almeno 7 giorni prima della prima dose di AMG 510 e MVASI in questo studio: Il paziente deve essere asintomatico da metastasi del SNC e deve assumere una dose stabile di corticosteroidi.
8. In grado di assumere farmaci per via orale e disposti a registrare l'adesione giornaliera al prodotto sperimentale.

9. Come valutato dall'elettrocardiogramma (ECG) completato ≤ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo, l'intervallo QT corretto (QTc) sarà calcolato con il metodo di Fridericia (QTcF) - vedere Sezione 7.12. I candidati idonei (maschi o femmine) devono avere il seguente valore QTcF sull'ECG di base:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   Il valore QTcF medio di tre (3) tracciati ECG separati, ciascuno eseguito nello stesso giorno (idealmente a distanza di almeno 5 minuti), servirà come valore QTcF di riferimento utilizzato per soddisfare l'idoneità.

10. Un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo è risultata ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

    1. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN).
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/µL.
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL.
    4. Piastrine ≥ 75.000/µL.

    5. Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN; o

       • < 2x ULN in soggetti con sindrome di Gilbert documentata; o
       • < 3x ULN in soggetti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte extraepatica di aumento della bilirubina totale).

    6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; o

       • ≤ 5x ULN se sono presenti metastasi epatiche.

    7. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL.
11. Le donne non devono allattare e devono inoltre accettare di non allattare durante il trattamento in studio; e per almeno 1 settimana (7 giorni) dopo la dose finale del paziente di AMG 510 e per almeno 6 mesi (183 giorni) dopo la dose finale del paziente di MVASI.
12. Una donna in età fertile (WOCBP) - vedere Appendice 3 per la definizione di WOCBP - deve avere un test di gravidanza β-hCG su siero o urina negativo (o in caso di produzione di tumore β-hCG, può essere confermata non incinta dall'ecografia uterina durante lo screening ) entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo per essere ammissibili e deve accettare di seguire le istruzioni per l'uso di una contraccezione accettabile (Appendice 3) dal momento della firma del consenso e fino ad almeno 6 mesi (183 giorni) dopo la sua dose finale di AMG 510 e MVASI.
13. Un uomo in grado di procreare (vedi Appendice 3 per la definizione) che è sessualmente attivo con un WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per l'uso di una contraccezione accettabile (Appendice 3), dal momento della firma del consenso, e fino ad almeno 6 mesi (183 giorni ) dopo la sua dose finale di AMG 510 e MVASI.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno autorizzati a partecipare alla sperimentazione:

1. Altri tumori maligni coesistenti o tumori maligni diagnosticati nei 2 anni precedenti non sono ammissibili.

   • Le eccezioni a questo includono il cancro della pelle non melanoma, il cancro cervicale in situ, il cancro alla tiroide ben differenziato o il cancro alla prostata.
   • Altri tumori che, secondo la valutazione del ricercatore principale, non limitano la prognosi possono essere consentiti dopo la revisione da parte del ricercatore principale. Se non ci sono prove di malattia per almeno 3 anni prima dell'inizio del trattamento in questo studio, i pazienti possono essere ammissibili.
2. Precedente ricezione di AMG-510, altri inibitori KRAS G12C o inibitori VEGF per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule.
3. Infarto miocardico entro 6 mesi dal Giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica equivalente alla New York Heart Association > Classe II (vedere Appendice 2) o angina instabile (che richiede ospedalizzazione o cateterismo cardiaco) al momento.
4. Paziente a dose piena, terapia anticoagulante per evento tromboembolico, aritmia o protesi con Coumadin.
5. Evidenza di emorragia clinicamente significativa (per medico dello studio) in lesioni del sistema nervoso centrale non trattate alla risonanza magnetica di screening.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'arruolamento o presenza di una ferita non cicatrizzante.
7. Proteinuria superiore a 1 grammo nelle 24 ore.
8. Storia recente di emottisi moderata o grave entro 7 giorni (superiore a 20 ml di sangue puro entro 24 ore).