无化疗的 BRCA 靶向新辅助策略

注册时的纳入标准：

• 经组织学证实的侵袭性 TNBC，定义为：

  • ER 和 PR 阴性（不符合内分泌治疗条件）定义为免疫组织化学 (IHC) 核染色 ≤ 10% 并且
  • HER2 阴性（不符合抗 HER2 治疗条件）：
• 早期疾病，定义为 cT1c-T2、N0-N1、M0
• 根据研究者的决定，在医学上适合新辅助策略和根治性手术
• 既往没有全身治疗，也没有针对 BC 的根治性手术
• 年龄≥18岁
• 女性和男性都可以包括在内
• ECOG 体能状态 (PS) 0-1

注册时的排除标准：

• 之前使用 PARPi 进行过治疗
• 既往接受过抗 PD-1/PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体治疗
• 根据当地机构指南调查的宏观远处转移的证据
• 在新辅助治疗前接受过前哨淋巴结活检的患者
• 既往侵袭性 BC 病史
• 双侧和/或多灶性和/或多中心 BC
• 吸收不良综合征或其他会严重干扰肠内吸收的慢性疾病
• 骨髓或器官同种异体移植史。
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史。
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或提示此类的特征。
• 先天性长 QT 综合征。
• 活动性原发性免疫缺陷病史

随机化的纳入标准：

• BRCA 1 和/或 BRCA 2 的有害种系或体细胞突变或由中央检测确定的同源修复缺陷 (HRD) 状态。
• 可从原发肿瘤获得的肿瘤组织（不接受细针穿刺细胞学或淋巴结转移组织）。

• 如下定义的研究治疗药物给药前 28 天内测量的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（例外：根据研究者的决定，允许确诊吉尔伯特综合征的患者胆红素偏高）
  • 肌酐清除率估计为 ≥ 51 mL/min/1.73m2 使用 MDRD 方程
• 体重 >30 公斤
• 参与转化研究是强制性的
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在筛选期间进行阴性血清妊娠试验，并在第 1 天治疗前确认。

• 有生育能力/生育能力的女性患者必须在研究治疗期间和最后一次治疗后至少 3 个月内使用研究者定义的适当节育措施。 一种高效的节育方法被定义为一种在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。 这些方法包括：

  • 宫内节育器 (IUD)
  • 宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 输精管结扎伴侣
  • 性禁欲（性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式进行评估）
• 男性患者在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后与孕妇或有生育能力的女性发生性关系时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法（见上文）。
• 母乳喂养的女性受试者必须在第一次研究治疗之前停止哺乳，直到最后一次研究治疗后 3 个月。
• 注册国家医疗保健系统

随机化时的排除标准：

• 无法吞咽和/或保留口服药片
• 28天内输血
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体阳性）
• 活动性乙型肝炎或丙型肝炎
• 需要全身治疗的活动性细菌、病毒或真菌感染
• 活动性结核病史（结核病、结核杆菌）
• 特发性肺纤维化病史、药物性肺炎、机化性肺炎、间质性肺病或筛查活动性肺炎的证据（TAP-CT 扫描）
• 主动脉疾病史（动脉瘤或夹层）
• 重症肌无力史
• 使用 Fridericia 校正针对心率 (QTc) ≥ 500 毫秒校正的平均 QT 间期
• 不受控制的并发疾病
• 精神疾病/社交情况或成瘾（慢性酒精中毒或药物成瘾）会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
• 任何其他严重或不受控制的疾病或异常，根据研究者的判断，限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害给予书面知情同意的能力。
• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。
• 在研究治疗的首剂给药前 30 天内收到减毒活疫苗。
• 任何用于癌症治疗的并发全身化疗、免疫疗法、生物或激素疗法。

• 由既往癌症治疗引起的任何未解决的毒性（不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 2 级），不包括脱发、白斑。

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可以纳入不可逆毒性不会因奥拉帕尼和/或度伐鲁单抗治疗而加剧的合理预期的患者。
• 同时使用强效 CYP3A 抑制剂。开始研究治疗药物（奥拉帕尼）前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用强 CYP3A 诱导剂。 开始研究治疗药物 (olaparib) 之前所需的清除期对于苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 在研究治疗药物首次给药前 4 周内进行过大手术。 患者必须已经从外科手术中恢复过来。 植入端口放置不被视为大手术。
• 已知对 olaparib 或 durvalumab 或任何赋形剂过敏或超敏反应。
• MRI 或用于 MRI 的造影剂（钆）的禁忌症。
• 参与另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
• 怀孕的女性患者或具有生殖潜能的男性或女性患者从筛选到最后一次研究治疗剂量后 3 个月内不愿意采用有效的节育措施。