Kjemofri BRCA-målrettet Neoadjuvant Strategi

Inkluderingskriterier ved registrering:

• Histologisk bekreftet, invasiv TNBC, definert som:

  • ER og PR negativ (ikke kvalifisert for endokrin terapi) definert som immunhistokjemi (IHC) kjernefarging ≤ 10 % OG
  • HER2-negativ (ikke kvalifisert for anti-HER2-behandling):
• Tidlig stadium sykdom, definert som cT1c-T2, N0-N1, M0
• Medisinsk egnet for en neoadjuvant strategi og for radikal kirurgi som etter utrederens beslutning
• Ingen tidligere systemisk terapi eller definitiv kirurgi for BC
• Alder ≥18 år
• Kvinner og menn kan inkluderes
• ECOG ytelsesstatus (PS) 0-1

Ekskluderingskriterier ved registrering:

• Tidligere behandling med PARPi
• Tidligere behandling med et anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoff
• Bevis for makroskopiske fjernmetastaser, undersøkt i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer
• Pasienter som gjennomgikk sentinel node biopsi før neoadjuvant terapi
• Historie om tidligere invasiv f.Kr
• Bilateral og/eller multifokal og/eller multisentrisk BC
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen kronisk tilstand som i betydelig grad vil forstyrre enteral absorpsjon
• Historie med allogen transplantasjon av benmarg eller et organ.
• Historie om en annen primær malignitet.
• Myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller trekk som tyder på slikt.
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt

Inkluderingskriterier ved randomisering:

• Skadelig kimlinje eller somatisk mutasjon i BRCA 1 og/eller BRCA 2 eller status for homolog reparasjonsmangel (HRD) som bestemt ved sentral testing.
• Tumorvev tilgjengelig fra primærtumor (finnålsaspirasjonscytologi eller lymfeknutemetastasevev er ikke akseptabelt).

• Normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntak: høyere bilirubin hos pasienter med bekreftet Gilberts syndrom er tillatt i henhold til etterforskerens avgjørelse)
  • Kreatininclearance estimert til ≥ 51 ml/min/1,73 m2 ved å bruke MDRD-ligningen
• Kroppsvekt >30 kg
• Deltagelse i translasjonsforskning er obligatorisk
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og bekreftet før behandling på dag 1.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av utrederen, i løpet av studiebehandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste behandlingsdose. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en metode som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusjon
  • Vasektomisert partner
  • Seksuell avholdenhet (påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil)
• Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (se ovenfor) hvis de er i fertil alder.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer må avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 3 måneder etter den siste studiebehandlingen.
• Registrering til et nasjonalt helsevesen

Ekskluderingskriterier ved randomisering:

• Manglende evne til å svelge og/eller beholde orale tabletter
• Blodoverføring innen 28 dager
• Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2-antistoffer)
• Aktiv hepatitt B eller hepatitt C
• Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk terapi
• Historie med aktiv tuberkulose (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse, interstitiell lungesykdom eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening (TAP-CT-skanning)
• Historie med aortasykdom (aneurisme eller disseksjon)
• Historien om myasthenia gravis
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 500ms ved hjelp av Fridericias Correction
• Ukontrollert sammenfallende sykdom
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner eller avhengighet (kronisk alkoholisme eller narkotikaavhengighet) som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Enhver annen alvorlig eller ukontrollert sykdom eller abnormitet som, etter etterforskerens vurdering, begrenser etterlevelsen av studiekravet, øker risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromitterer evnen til å gi skriftlig informert samtykke.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Enhver samtidig systemisk kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling.

• Eventuell uløst toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia, vitiligo.

  • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med olaparib og/eller durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling (olaparib) er 2 uker.
• Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling (olaparib) er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Pasientene må ha kommet seg etter det kirurgiske inngrepet. Plassering av implantert port anses ikke som en større operasjon.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor olaparib eller durvalumab, eller overfor et hvilket som helst hjelpestoff.
• Kontraindikasjon mot MR eller kontrastmiddel som brukes til MR (gadolinium).
• Deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.