Chemofreie BRCA-gerichtete neoadjuvante Strategie

Einschlusskriterien bei der Anmeldung:

• Histologisch bestätigtes, invasives TNBC, definiert als:

  • ER- und PR-negativ (nicht geeignet für endokrine Therapie), definiert als immunhistochemische (IHC) Kernfärbung ≤ 10 % UND
  • HER2-negativ (nicht geeignet für eine Anti-HER2-Therapie):
• Erkrankung im Frühstadium, definiert als cT1c-T2, N0-N1, M0
• Medizinisch geeignet für eine neoadjuvante Strategie und für eine radikale Operation gemäß der Entscheidung des Prüfarztes
• Keine vorherige systemische Therapie oder endgültige Operation für BC
• Alter ≥18 Jahre
• Frauen und Männer können aufgenommen werden
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-1

Ausschlusskriterien bei Anmeldung:

• Vorherige Behandlung mit einem PARPi
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper
• Nachweis makroskopischer Fernmetastasen, untersucht nach lokalen institutionellen Richtlinien
• Patienten, bei denen vor neoadjuvanter Therapie eine Sentinel-Node-Biopsie durchgeführt wurde
• Vorgeschichte früherer invasiver BC
• Bilaterales und/oder multifokales und/oder multizentrisches BC
• Malabsorptionssyndrom oder andere chronische Erkrankungen, die die enterale Absorption erheblich beeinträchtigen würden
• Vorgeschichte einer allogenen Transplantation von Knochenmark oder einem Organ.
• Geschichte einer anderen primären Malignität.
• Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder Merkmale, die darauf hindeuten.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

Einschlusskriterien bei Randomisierung:

• Schädliche Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA 1 und/oder BRCA 2 oder Homolog-Reparatur-Mangel (HRD)-Status, bestimmt durch zentrale Tests.
• Tumorgewebe aus Primärtumor (Feinnadelaspirationszytologie oder Lymphknotenmetastasengewebe sind nicht akzeptabel).

• Normale Organ- und Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Ausnahme: höhere Bilirubine bei Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom sind nach Entscheidung des Prüfarztes zulässig)
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der MDRD-Gleichung
• Körpergewicht > 30 kg
• Die Teilnahme an translationaler Forschung ist verpflichtend
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen im Screening-Zeitraum einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und vor der Behandlung am Tag 1 bestätigt werden.

• Patientinnen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter müssen während der Behandlungsdauer der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlungsdosis angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:

  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
  • Bilateraler Tubenverschluss
  • Vasektomieter Partner
  • Sexuelle Abstinenz (die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden)
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe oben).
• Weibliche Probanden, die stillen, müssen das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Anmeldung bei einem nationalen Gesundheitssystem

Ausschlusskriterien bei Randomisierung:

• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und/oder zu behalten
• Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen
• Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV 1/2-Antikörper)
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
• Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Geschichte der aktiven Tuberkulose (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening (TAP-CT-Scan)
• Vorgeschichte einer Aortenerkrankung (Aneurysma oder Dissektion)
• Geschichte der Myasthenia gravis
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 500 ms unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen oder Sucht (chronischer Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit), die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Jede andere schwere oder unkontrollierte Krankheit oder Anomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränkt, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöht oder die Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung beeinträchtigt.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jede gleichzeitige systemische Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung.

• Jede ungelöste Toxizität (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad ≥ 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurde, ausgenommen Alopezie, Vitiligo.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Olaparib und/oder Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung (Olaparib) beträgt 2 Wochen.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung (Olaparib) beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von dem chirurgischen Eingriff erholt haben. Die Platzierung eines implantierten Ports wird nicht als größere Operation angesehen.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Kontraindikation für die MRT oder das für die MRT verwendete Kontrastmittel (Gadolinium).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Weibliche Patienten, die schwanger sind, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.