Kemofri BRCA-inriktad Neoadjuvant Strategy

Inklusionskriterier vid registrering:

• Histologiskt bekräftad, invasiv TNBC, definierad som:

  • ER- och PR-negativ (ej kvalificerad för endokrin terapi) definieras som immunhistokemi (IHC) nukleär färgning ≤ 10 % OCH
  • HER2-negativ (ej kvalificerad för anti-HER2-behandling):
• Tidig sjukdom, definierad som cT1c-T2, N0-N1, M0
• Medicinskt lämplig för en neoadjuvant strategi och för radikal kirurgi som enligt utredarens beslut
• Ingen tidigare systemisk terapi eller definitiv kirurgi för BC
• Ålder ≥18 år
• Kvinnor och män kan inkluderas
• ECOG-prestandastatus (PS) 0-1

Uteslutningskriterier vid registrering:

• Tidigare behandling med PARPi
• Tidigare behandling med en anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp
• Bevis på makroskopiska fjärrmetastaser, undersökta enligt lokala institutionella riktlinjer
• Patienter som genomgick sentinel node biopsi före neoadjuvant terapi
• Historia av tidigare invasiv BC
• Bilateral och/eller multifokal och/eller multicentrisk BC
• Malabsorptionssyndrom eller annat kroniskt tillstånd som signifikant skulle störa enteral absorption
• Historik av allogen transplantation av benmärg eller ett organ.
• Historik om en annan primär malignitet.
• Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller drag som tyder på sådant.
• Medfödd långt QT-syndrom.
• Historik med aktiv primär immunbrist

Inklusionskriterier vid randomisering:

• Skadlig könsceller eller somatisk mutation i BRCA 1 och/eller BRCA 2 eller status för homolog reparationsbrist (HRD) som fastställts genom central testning.
• Tumörvävnad tillgänglig från primärtumör (finnålsaspirationscytologi eller lymfkörtelmetastasvävnad är inte acceptabla).

• Normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undantag: högre bilirubin hos patienter med bekräftat Gilberts syndrom tillåts enligt utredarens beslut)
  • Kreatininclearance uppskattat till ≥ 51 ml/min/1,73 m2 med hjälp av MDRD-ekvationen
• Kroppsvikt >30 kg
• Deltagande i translationell forskning är obligatoriskt
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screeningsperioden och bekräftat före behandling på dag 1.

• Kvinnliga patienter i fertil/reproduktionsförmåga måste använda adekvata preventivmedel, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och i minst 3 månader efter den sista behandlingen. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar:

  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • Bilateral tubal ocklusion
  • Vasektomerad partner
  • Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil)
• Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se ovan) om de är i fertil ålder.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar måste avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och fram till 3 månader efter den sista studiebehandlingen.
• Registrering till ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem

Uteslutningskriterier vid randomisering:

• Oförmåga att svälja och/eller behålla orala tabletter
• Blodtransfusion inom 28 dagar
• Historik med humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar)
• Aktiv Hepatit B eller Hepatit C
• Aktiv bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk terapi
• Historik av aktiv tuberkulos (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Historik av idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation, interstitiell lungsjukdom eller tecken på aktiv pneumonit vid screening (TAP-CT-skanning)
• Aortasjukdom i anamnesen (aneurysm eller dissektion)
• Myasthenia gravis historia
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 500ms med hjälp av Fridericias Correction
• Okontrollerad interkurrent sjukdom
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer eller missbruk (kronisk alkoholism eller drogberoende) som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Alla andra allvarliga eller okontrollerade sjukdomar eller abnormiteter som, enligt utredarens bedömning, begränsar efterlevnaden av studiekraven, avsevärt ökar risken för att drabbas av biverkningar eller äventyrar förmågan att ge skriftligt informerat samtycke.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Eventuell samtidig systemisk kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling.

• All olöst toxicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci, vitiligo.

  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med olaparib och/eller durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare. Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas (olaparib) är 2 veckor.
• Samtidig användning av starka CYP3A-inducerare. Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen (olaparib) påbörjas är 5 veckor för fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienterna måste ha återhämtat sig från det kirurgiska ingreppet. Placering av implanterad port betraktas inte som en större operation.
• Känd allergi eller överkänslighet mot olaparib eller durvalumab, eller mot något hjälpämne.
• Kontraindikation för MRT eller för kontrastmedlet som används för MRT (gadolinium).
• Deltagande i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Kvinnliga patienter som är gravida eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.