Неоадъювантная стратегия без химиотерапии, нацеленная на BRCA

Критерии включения при регистрации:

• Гистологически подтвержденный инвазивный ТНРМЖ, определяемый как:

  • ER и PR отрицательный (не подходит для эндокринной терапии), определяемый как иммуногистохимическое (IHC) ядерное окрашивание ≤ 10% И
  • HER2-отрицательный (не подходит для анти-HER2-терапии):
• Заболевание на ранней стадии, определяемое как cT1c-T2, N0-N1, M0
• Годен по медицинским показаниям для неоадъювантной терапии и для радикальной операции по решению исследователя.
• Отсутствие предшествующей системной терапии или радикальных хирургических вмешательств по поводу РМЖ
• Возраст ≥18 лет
• Женщины и мужчины могут быть включены
• Состояние производительности ECOG (PS) 0-1

Критерии исключения при регистрации:

• Предшествующее лечение с помощью PARPi
• Предшествующее лечение антителами против PD-1/PD-L1, против PD-L2 или против CTLA-4.
• Доказательства макроскопических отдаленных метастазов, исследованных в соответствии с местными институциональными рекомендациями.
• Пациенты, которым перед неоадъювантной терапией была проведена биопсия сторожевого лимфоузла.
• История предыдущего инвазивного РМЖ
• Двусторонний и/или мультифокальный и/или мультицентрический РМЖ
• Синдром мальабсорбции или другое хроническое состояние, которое может существенно повлиять на энтеральное всасывание.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или органа в анамнезе.
• История другого первичного злокачественного новообразования.
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на таковые.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• История активного первичного иммунодефицита

Критерии включения при рандомизации:

• Вредоносная зародышевая или соматическая мутация в BRCA 1 и/или BRCA 2 или статус дефицита гомологической репарации (HRD), определенный центральным тестированием.
• Опухолевая ткань, полученная из первичной опухоли (тонкоигольная аспирационная биопсия или ткань метастазов в лимфатических узлах неприемлемы).

• Нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (исключение: повышенный билирубин у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера допускается по решению исследователя)
  • Клиренс креатинина оценивается как ≥ 51 мл/мин/1,73 м2. используя уравнение MDRD
• Масса тела >30 кг
• Участие в переводческих исследованиях обязательно
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:

  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомированный партнер
  • Половое воздержание (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента)
• Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (см. выше), если они способны к деторождению.
• Субъекты женского пола, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание до первой дозы исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последнего исследуемого препарата.
• Регистрация в национальной системе здравоохранения

Критерии исключения при рандомизации:

• Неспособность глотать и/или удерживать пероральные таблетки
• Переливание крови в течение 28 дней
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (положительные антитела к ВИЧ 1/2)
• Активный гепатит B или гепатит C
• Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии
• История активного туберкулеза (ТБ, Bacillus Tuberculosis)
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии, интерстициального заболевания легких или признаков активного пневмонита при скрининге (TAP-CT-сканирование)
• Заболевания аорты в анамнезе (аневризма или расслоение)
• История миастении гравис
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 500 мс с использованием коррекции Фридериции
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
• Психическое заболевание/социальные ситуации или зависимость (хронический алкоголизм или наркомания), которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Любое другое серьезное или неконтролируемое заболевание или аномалия, которое, по мнению исследователя, ограничивает соблюдение требований исследования, существенно увеличивает риск возникновения НЯ или ставит под угрозу возможность дать письменное информированное согласие.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая одновременная системная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.

• Любая нерешенная токсичность (класс ≥ 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)), вызванная предыдущей терапией рака, за исключением алопеции, витилиго.

  • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении олапарибом и/или дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом исследуемого лечения (олапариб) составляет 2 недели.
• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом исследуемого лечения (олапариб) составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты должны были оправиться от хирургической процедуры. Установка имплантированного порта не считается серьезной операцией.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к олапарибу или дурвалумабу или к любому вспомогательному веществу.
• Противопоказания к МРТ или контрастному веществу, используемому для МРТ (гадолиний).
• Участие в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения за интервенционным исследованием.
• Пациенты женского пола, которые беременны, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.