Stratégie néoadjuvante ciblant les BRCA sans chimiothérapie

Critères d'inclusion à l'inscription :

• TNBC invasif confirmé histologiquement, défini comme :

  • ER et PR négatifs (non éligibles à l'hormonothérapie) définis comme une coloration nucléaire par immunohistochimie (IHC) ≤ 10 % ET
  • HER2 négatif (non éligible au traitement anti-HER2) :
• Maladie à un stade précoce, définie comme cT1c-T2, N0-N1, M0
• Médicalement apte à une stratégie néoadjuvante et à une chirurgie radicale selon la décision de l'investigateur
• Pas de traitement systémique antérieur ni de chirurgie définitive pour le BC
• Âge ≥18 ans
• Les femmes et les hommes peuvent être inclus
• Statut de performance ECOG (PS) 0-1

Critères d'exclusion à l'inscription :

• Traitement antérieur avec un PARPi
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4
• Preuve de métastases macroscopiques à distance, étudiées selon les directives institutionnelles locales
• Patients ayant subi une biopsie du ganglion sentinelle avant le traitement néoadjuvant
• Antécédents de BC invasif antérieur
• BC bilatéral et/ou multifocal et/ou multicentrique
• Syndrome de malabsorption ou autre affection chronique qui interférerait de manière significative avec l'absorption entérale
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'un organe.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire.
• Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou signes évocateurs d'un tel syndrome.
• Syndrome du QT long congénital.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active

Critères d'inclusion lors de la randomisation :

• Mutation germinale ou somatique délétère dans BRCA 1 et/ou BRCA 2 ou statut de déficit de réparation homologue (HRD) tel que déterminé par des tests centraux.
• Tissu tumoral disponible à partir de la tumeur primaire (la cytologie par aspiration à l'aiguille fine ou le tissu métastatique des ganglions lymphatiques ne sont pas acceptables).

• Fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (exception : une bilirubine plus élevée chez les patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé est autorisée selon la décision de l'investigateur)
  • Clairance de la créatinine estimée ≥ 51 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation MDRD
• Poids corporel > 30 kg
• La participation à la recherche translationnelle est obligatoire
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage et confirmé avant le traitement le jour 1.

• Les patientes en âge de procréer/reproductrices doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de traitement. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :

  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
  • Occlusion tubaire bilatérale
  • Partenaire vasectomisé
  • Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient)
• Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace (voir ci-dessus) si elles sont en âge de procréer.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Inscription à un système national de soins de santé

Critères d'exclusion lors de la randomisation :

• Incapacité à avaler et/ou à retenir des comprimés oraux
• Transfusion sanguine dans les 28 jours
• Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs)
• Hépatite B ou hépatite C active
• Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de tuberculose active (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée, de pneumopathie interstitielle ou de signes de pneumonie active lors du dépistage (TAP-CT-scan)
• Antécédents de maladie aortique (anévrisme ou dissection)
• Antécédents de myasthénie grave
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 500 ms à l'aide de la correction de Fridericia
• Maladie intercurrente non contrôlée
• Maladie psychiatrique/situations sociales ou dépendance (alcoolisme chronique ou toxicomanie) qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Toute autre maladie ou anomalie grave ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, limite la conformité aux exigences de l'étude, augmente considérablement le risque de subir des EI ou compromet la capacité de donner un consentement éclairé écrit.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Toute chimiothérapie systémique, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.

• Toute toxicité non résolue (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade ≥ 2) causée par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie, du vitiligo.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par olaparib et/ou durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude (olaparib) est de 2 semaines.
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude (olaparib) est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de l'intervention chirurgicale. La mise en place d'une chambre implantée n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'olaparib ou au durvalumab, ou à tout excipient.
• Contre-indication à l'IRM ou au produit de contraste utilisé en IRM (gadolinium).
• Participation à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Patientes enceintes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.