Kemo-mentes BRCA-célzott neoadjuváns stratégia

Felvételi feltételek a regisztrációnál:

• Szövettanilag igazolt, invazív TNBC, a következőképpen definiálva:

  • ER és PR negatív (endokrin terápiára nem alkalmas), mint immunhisztokémiai (IHC) nukleáris festődés ≤ 10% ÉS
  • HER2 negatív (nem alkalmas anti-HER2 terápiára):
• Korai stádiumú betegség, definíció szerint cT1c-T2, N0-N1, M0
• Orvosilag alkalmas a neoadjuváns stratégiára és a radikális műtétre, a vizsgáló döntése szerint
• Nincs előzetes szisztémás terápia vagy végleges műtét a BC miatt
• Életkor ≥18 év
• Nők és férfiak is szerepelhetnek
• ECOG teljesítmény állapot (PS) 0-1

Kizárási kritériumok regisztrációkor:

• Korábbi kezelés PARPi-val
• Korábbi kezelés anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitesttel
• Makroszkópos távoli metasztázisok bizonyítéka, a helyi intézményi irányelvek szerint vizsgálva
• Azok a betegek, akiknél a neoadjuváns terápia előtt őrcsomó-biopszián estek át
• A korábbi invazív Kr. e
• Kétoldali és/vagy multifokális és/vagy multicentrikus BC
• Malabszorpciós szindróma vagy más krónikus állapot, amely jelentősen befolyásolja az enterális felszívódást
• Csontvelő vagy szerv allogén transzplantációja.
• Egy másik elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében.
• Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia vagy erre utaló tünetek.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma.
• Aktív primer immunhiány anamnézisében

Bevételi kritériumok a véletlenszerű besorolásnál:

• Káros csíravonal vagy szomatikus mutáció a BRCA 1-ben és/vagy BRCA 2-ben, vagy homológ javítási hiány (HRD) státusz központi teszteléssel meghatározott.
• Primer tumorból elérhető tumorszövet (finom tűaspirációs citológia vagy nyirokcsomó-metasztázis szövet nem elfogadható).

• Normális szerv- és csontvelő-funkció a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül mérve, az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivétel: igazolt Gilbert-szindrómás betegeknél magasabb bilirubinszint megengedett a vizsgáló döntése szerint)
  • A kreatinin-clearance becslések szerint ≥ 51 ml/perc/1,73 m2 az MDRD egyenlet segítségével
• Testtömeg >30 kg
• A transzlációs kutatásban való részvétel kötelező
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrési időszakban, és meg kell erősíteni a kezelés előtt az 1. napon.

• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő nőbetegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig az utolsó adag kezelés után. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszere olyan módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Ilyen módszerek a következők:

  • Méhen belüli eszköz (IUD)
  • Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
  • Kétoldali petevezeték elzáródás
  • Vasectomizált partner
  • Szexuális absztinencia (a szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg preferált és szokásos életmódjához viszonyítva kell értékelni)
• A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk (lásd fent), ha fogamzóképes korban vannak.
• A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és az utolsó vizsgálati kezelést követő 3 hónapig.
• Regisztrálás a Nemzeti Egészségügyi Ellátórendszerbe

Kizárási kritériumok a véletlenszerű besorolásnál:

• Az orális tabletták lenyelésének és/vagy visszatartásának képtelensége
• Vérátömlesztés 28 napon belül
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) anamnézisében (pozitív HIV 1/2-antitestek)
• Aktív hepatitis B vagy Hepatitis C
• Aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel
• Aktív tuberkulózis (TB, Bacillus Tuberculosis) anamnézisében
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrés során (TAP-CT-szkennelés)
• Aortabetegség anamnézisében (aneurizma vagy disszekció)
• A myasthenia gravis története
• Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámhoz korrigált (QTc) ≥ 500 ms Fridericia-korrekcióval
• Kontrollálatlan interkurrens betegség
• Pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek vagy függőség (krónikus alkoholizmus vagy kábítószer-függőség), amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásos, tájékozott beleegyezését.
• Bármilyen más súlyos vagy ellenőrizetlen betegség vagy rendellenesség, amely a vizsgáló megítélése szerint korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások kialakulásának kockázatát, vagy veszélyezteti az írásos, tájékozott hozzájárulás megadásának lehetőségét.
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül.
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
• Bármilyen egyidejű szisztémás kemoterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) fokozat ≥ 2), amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát és a vitiligo-t.

  • A ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
  • Azok a betegek, akiknél irreverzibilis toxicitás ésszerűen nem várható, hogy az olaparib- és/vagy durvalumab-kezelés súlyosbítja őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés (olaparib) megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Erős CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés (olaparib) megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetén 3 hét.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a műtéti beavatkozás után. Az implantátum beültetése nem számít nagyobb műtétnek.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az olaparibra vagy a durvalumabra, vagy bármely segédanyagra.
• Az MRI vagy az MRI-hez használt kontrasztanyag (gadolínium) ellenjavallata.
• Részvétel más klinikai vizsgálatban, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
• Terhes nőbetegek vagy szaporodási potenciállal rendelkező férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.