Estrategia neoadyuvante dirigida a BRCA sin quimioterapia

Criterios de inclusión en el registro:

• TNBC invasivo confirmado histológicamente, definido como:

  • ER y PR negativo (no elegible para terapia endocrina) definido como inmunohistoquímica (IHC) tinción nuclear ≤ 10% Y
  • HER2 negativo (no elegible para terapia anti-HER2):
• Enfermedad en etapa temprana, definida como cT1c-T2, N0-N1, M0
• Médicamente apto para una estrategia neoadyuvante y para cirugía radical según decisión del investigador
• Sin tratamiento sistémico previo ni cirugía definitiva para CM
• Edad ≥18 años
• Se pueden incluir mujeres y hombres.
• Estado funcional ECOG (PS) 0-1

Criterios de exclusión en el registro:

• Tratamiento previo con un PARPi
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4
• Evidencia de metástasis a distancia macroscópicas, investigadas de acuerdo con las pautas institucionales locales
• Pacientes a quienes se les realizó biopsia de ganglio centinela antes de la terapia neoadyuvante
• Historia de BC invasivo previo
• BC bilateral y/o multifocal y/o multicéntrica
• Síndrome de malabsorción u otra condición crónica que podría interferir significativamente con la absorción enteral
• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de un órgano.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria.
• Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o características que lo sugieran.
• Síndrome de QT largo congénito.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

Criterios de inclusión en la aleatorización:

• Mutación somática o de línea germinal nociva en BRCA 1 y/o BRCA 2 o estado de deficiencia de reparación homóloga (HRD) según lo determinen las pruebas centrales.
• Tejido tumoral disponible del tumor primario (la citología por aspiración con aguja fina o el tejido de metástasis de los ganglios linfáticos no son aceptables).

• Función normal de los órganos y la médula ósea medida en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, tal como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepción: se permite una bilirrubina más alta en pacientes con síndrome de Gilbert confirmado según la decisión del investigador)
  • Depuración de creatinina estimada en ≥ 51 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación MDRD
• Peso corporal >30 kg
• La participación en la investigación traslacional es obligatoria.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el período de selección y confirmarse antes del tratamiento el día 1.

• Las pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de tratamiento. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como un método que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Tales métodos incluyen:

  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • Oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada
  • Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
• Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver arriba) si están en edad fértil.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento del estudio.
• Registro en un Sistema Nacional de Salud

Criterios de exclusión en la aleatorización:

• Incapacidad para tragar y/o retener tabletas orales
• Transfusión de sangre dentro de los 28 días
• Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos)
• Hepatitis B activa o Hepatitis C
• Infección bacteriana, viral o fúngica activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes de tuberculosis activa (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada, enfermedad pulmonar intersticial o evidencia de neumonitis activa en la exploración (TAP-CT-scan)
• Antecedentes de enfermedad aórtica (aneurisma o disección)
• Historia de la miastenia gravis
• Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardiaca (QTc) ≥ 500ms usando la Corrección de Fridericia
• Enfermedad intercurrente no controlada
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales o adicción (alcoholismo crónico o adicción a las drogas) que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Cualquier otra enfermedad o anomalía grave o no controlada que, a juicio del investigador, limite el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumente sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometa la capacidad de dar un consentimiento informado por escrito.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier quimioterapia sistémica, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer.

• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado ≥ 2) causada por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia, vitíligo.

  • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con olaparib y/o durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio (olaparib) es de 2 semanas.
• Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio (olaparib) es de 5 semanas para el fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado del procedimiento quirúrgico. La colocación de un puerto implantado no se considera una cirugía mayor.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a olaparib o durvalumab, o a cualquier excipiente.
• Contraindicación para la RM o para el medio de contraste utilizado para la RM (gadolinio).
• Participación en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.