Estratégia neoadjuvante direcionada para BRCA sem quimioterapia

Critérios de inclusão na inscrição:

• TNBC invasivo confirmado histologicamente, definido como:

  • ER e PR negativos (não elegíveis para terapia endócrina) definidos como imuno-histoquímica (IHC) coloração nuclear ≤ 10% E
  • HER2 negativo (não elegível para terapia anti-HER2):
• Doença em estágio inicial, definida como cT1c-T2, N0-N1, M0
• Apto clinicamente para estratégia neoadjuvante e para cirurgia radical a critério do investigador
• Sem terapia sistêmica prévia nem cirurgia definitiva para CM
• Idade ≥18 anos
• Mulheres e homens podem ser incluídos
• Status de desempenho ECOG (PS) 0-1

Critérios de exclusão no cadastro:

• Tratamento anterior com um PARPi
• Tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4
• Evidência de metástases distantes macroscópicas, investigadas de acordo com as diretrizes institucionais locais
• Pacientes submetidos à biópsia de linfonodo sentinela antes da terapia neoadjuvante
• História de BC invasivo anterior
• BC bilateral e/ou multifocal e/ou multicêntrico
• Síndrome de má absorção ou outra condição crônica que interfira significativamente na absorção enteral
• História de transplante alogênico de medula óssea ou de um órgão.
• História de outra malignidade primária.
• Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou características sugestivas de tal.
• Síndrome do QT longo congênito.
• História de imunodeficiência primária ativa

Critérios de inclusão na randomização:

• Linhagem germinativa deletéria ou mutação somática em BRCA 1 e/ou BRCA 2 ou status de deficiência de reparo homólogo (HRD) conforme determinado por testes centrais.
• Tecido tumoral disponível a partir de tumor primário (citologia aspirativa com agulha fina ou tecido de metástase de linfonodo não são aceitáveis).

• Função normal de órgão e medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceção: bilirrubina mais alta em pacientes com síndrome de Gilbert confirmada é permitida de acordo com a decisão do investigador)
  • Depuração de creatinina estimada em ≥ 51 mL/min/1,73m2 usando a equação MDRD
• Peso corporal >30 kg
• A participação em pesquisa translacional é obrigatória
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no período de triagem e confirmado antes do tratamento no dia 1.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas adequadas de controle de natalidade, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
  • Oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • Abstinência sexual (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente)
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção (ver acima) se tiverem potencial para engravidar.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 3 meses após o último tratamento do estudo.
• Inscrição no Sistema Nacional de Saúde

Critérios de exclusão na randomização:

• Incapacidade de engolir e/ou reter comprimidos orais
• Transfusão de sangue em 28 dias
• História do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos)
• Hepatite B ativa ou Hepatite C
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa que requer terapia sistêmica
• História de tuberculose ativa (TB, Bacillus Tuberculosis)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização, doença pulmonar intersticial ou evidência de pneumonite ativa na triagem (TAP-CT-scan)
• História de doença aórtica (aneurisma ou dissecção)
• História da miastenia gravis
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 500ms usando a correção de Fridericia
• Doença intercorrente não controlada
• Doença psiquiátrica/situações sociais ou dependência (alcoolismo crônico ou dependência de drogas) que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• Qualquer outra doença ou anormalidade grave ou não controlada que, na opinião do investigador, limite a conformidade com os requisitos do estudo, aumente substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometa a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer quimioterapia sistêmica concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer.

• Qualquer toxicidade não resolvida (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau ≥ 2) causada por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia, vitiligo.

  • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com olaparibe e/ou durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo (olaparibe) é de 2 semanas.
• Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo (olaparibe) é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado do procedimento cirúrgico. A colocação de portas implantadas não é considerada uma cirurgia de grande porte.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a olaparibe ou durvalumabe, ou a qualquer excipiente.
• Contra-indicação para ressonância magnética ou para o meio de contraste usado para ressonância magnética (gadolínio).
• Participação em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.