Neoadjuvantní strategie cílená na BRCA bez chemoterapie

Kritéria zařazení při registraci:

• Histologicky potvrzený, invazivní TNBC, definovaný jako:

  • ER a PR negativní (nevhodné pro endokrinní terapii) definované jako imunohistochemické (IHC) nukleární barvení ≤ 10 % AND
  • HER2 negativní (nevhodné pro anti-HER2 terapii):
• Onemocnění v časném stadiu, definované jako cT1c-T2, N0-N1, M0
• Zdravotně způsobilý pro neoadjuvantní strategii a pro radikální operaci podle rozhodnutí vyšetřovatele
• Žádná předchozí systémová terapie ani definitivní chirurgický zákrok pro BC
• Věk ≥18 let
• Mohou být zahrnuty ženy i muži
• Stav výkonu ECOG (PS) 0-1

Kritéria vyloučení při registraci:

• Předchozí léčba pomocí PARPi
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4
• Důkazy o makroskopických vzdálených metastázách, vyšetřovaných podle místních institucionálních směrnic
• Pacienti, kteří podstoupili biopsii sentinelové uzliny před neoadjuvantní léčbou
• Historie předchozího invazního př. Kr
• Bilaterální a/nebo multifokální a/nebo multicentrický BC
• Malabsorpční syndrom nebo jiný chronický stav, který by významně narušoval enterální absorpci
• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu v anamnéze.
• Anamnéza jiné primární malignity.
• Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie nebo rysy, které tomu nasvědčují.
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Historie aktivní primární imunodeficience

Kritéria pro zařazení při randomizaci:

• Škodlivá zárodečná nebo somatická mutace v BRCA 1 a/nebo BRCA 2 nebo stav homologní opravy deficitu (HRD), jak bylo stanoveno centrálním testováním.
• Nádorová tkáň dostupná z primárního nádoru (cytologie aspirace tenkou jehlou nebo tkáň metastáz v lymfatických uzlinách nejsou přijatelné).

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (výjimka: vyšší bilirubin u pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem je povolen podle rozhodnutí zkoušejícího)
  • Clearance kreatininu odhadovaná na ≥ 51 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice MDRD
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Účast na translačním výzkumu je povinná
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový těhotenský test v období screeningu a potvrzený před léčbou v den 1.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku musí používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce léčby. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:

  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • Oboustranná okluze vejcovodů
  • Partner po vasektomii
  • Sexuální abstinence (spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta)
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce hodnocené léčby používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (viz výše), pokud jsou ve fertilním věku.
• Subjekty, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 3 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Registrace do národního systému zdravotní péče

Kritéria vyloučení při randomizaci:

• Neschopnost polykat a/nebo uchovávat perorální tablety
• Krevní transfuze do 28 dnů
• Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2-protilátky)
• Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C
• Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu
• Anamnéza aktivní tuberkulózy (TBC, Bacillus Tuberculosis)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie, intersticiální plicní choroby nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu (TAP-CT-scan)
• Anamnéza onemocnění aorty (aneuryzma nebo disekce)
• Historie myasthenia gravis
• Průměrný QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥ 500 ms pomocí Fridericia's Correction
• Nekontrolované interkurentní onemocnění
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace nebo závislost (chronický alkoholismus nebo drogová závislost), které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Jakákoli jiná vážná nebo nekontrolovaná nemoc nebo abnormalita, která podle úsudku zkoušejícího omezuje soulad s požadavkem studie, podstatně zvyšuje riziko vzniku AE nebo ohrožuje schopnost dát písemný informovaný souhlas.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu.
• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Jakákoli souběžná systémová chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

• Jakákoli nevyřešená toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň ≥ 2) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie, vitiliga.

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou olaparibem a/nebo durvalumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby (olaparib) je 2 týdny.
• Současné užívání silných induktorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby (olaparib) je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti se musí po chirurgickém zákroku zotavit. Umístění implantovaného portu se nepovažuje za velký chirurgický zákrok.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na olaparib nebo durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Kontraindikace MRI nebo kontrastní látky používané pro MRI (gadolinium).
• Účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Pacientky, které jsou těhotné, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby.