Strategia neoadiuvante mirata a BRCA senza chemioterapia

Criteri di inclusione al momento della registrazione:

• TNBC invasivo istologicamente confermato, definito come:

  • ER e PR negativi (non idonei per la terapia endocrina) definiti come colorazione nucleare immunoistochimica (IHC) ≤ 10% E
  • HER2 negativo (non idoneo alla terapia anti-HER2):
• Malattia in stadio iniziale, definita come cT1c-T2, N0-N1, M0
• Idoneo dal punto di vista medico per una strategia neoadiuvante e per la chirurgia radicale secondo la decisione dello sperimentatore
• Nessuna precedente terapia sistemica né chirurgia definitiva per BC
• Età ≥18 anni
• Le donne e gli uomini possono essere inclusi
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0-1

Criteri di esclusione alla registrazione:

• Precedente trattamento con un PARPi
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4
• Evidenze di metastasi a distanza macroscopiche, indagate secondo le linee guida istituzionali locali
• Pazienti sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella prima della terapia neoadiuvante
• Storia del precedente aC invasivo
• BC bilaterale e/o multifocale e/o multicentrico
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione cronica che interferirebbe in modo significativo con l'assorbimento enterale
• Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o di un organo.
• Storia di un altro tumore maligno primario.
• Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o caratteristiche indicative di tale.
• Sindrome congenita del QT lungo.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva

Criteri di inclusione alla randomizzazione:

• Mutazione germinale o somatica deleteria in BRCA 1 e/o BRCA 2 o stato di carenza di riparazione omologa (HRD) come determinato dal test centrale.
• Tessuto tumorale disponibile dal tumore primario (la citologia dell'aspirazione con ago sottile o il tessuto delle metastasi linfonodali non sono accettabili).

• Funzionalità normale degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccezione: bilirubina più elevata nei pazienti con sindrome di Gilbert confermata è consentita in base alla decisione dello sperimentatore)
  • Clearance della creatinina stimata ≥ 51 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione MDRD
• Peso corporeo >30 kg
• La partecipazione alla ricerca traslazionale è obbligatoria
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo nel periodo di screening e confermato prima del trattamento il giorno 1.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile/potenziale riproduttiva devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato
  • Astinenza sessuale (l'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente)
• I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere sopra) se sono in età fertile.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Iscrizione al Sistema Sanitario Nazionale

Criteri di esclusione alla randomizzazione:

• Incapacità di deglutire e/o trattenere le compresse orali
• Trasfusione di sangue entro 28 giorni
• Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo)
• Epatite attiva B o epatite C
• Infezione batterica, virale o fungina attiva che richiede una terapia sistemica
• Storia di tubercolosi attiva (TBC, Bacillus Tuberculosis)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa, malattia polmonare interstiziale o evidenza di polmonite attiva allo screening (TAP-CT-scan)
• Storia di malattia aortica (aneurisma o dissezione)
• Storia della miastenia grave
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 500 ms utilizzando la correzione di Fridericia
• Malattia intercorrente incontrollata
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali o dipendenza (alcolismo cronico o tossicodipendenza) che limiterebbero il rispetto del requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Qualsiasi altra malattia o anomalia grave o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, limiti la conformità con il requisito dello studio, aumenta sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromette la capacità di fornire il consenso informato scritto.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi chemioterapia sistemica concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.

• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) ≥ 2) causata da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e vitiligine.

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con olaparib e/o durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio (olaparib) è di 2 settimane.
• Uso concomitante di forti induttori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio (olaparib) è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi dalla procedura chirurgica. Il posizionamento del port impiantato non è considerato un intervento chirurgico importante.
• Allergia o ipersensibilità nota a olaparib o durvalumab o a qualsiasi eccipiente.
• Controindicazione alla risonanza magnetica o al mezzo di contrasto utilizzato per la risonanza magnetica (gadolinio).
• Partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.