Kemo-fri BRCA-målrettet Neoadjuvant Strategi

Inklusionskriterier ved registrering:

• Histologisk bekræftet, invasiv TNBC, defineret som:

  • ER og PR negativ (ikke kvalificeret til endokrin behandling) defineret som immunhistokemi (IHC) nuklear farvning ≤ 10 % OG
  • HER2 negativ (ikke kvalificeret til anti-HER2 behandling):
• Tidlig sygdom, defineret som cT1c-T2, N0-N1, M0
• Medicinsk egnet til en neoadjuverende strategi og til radikal kirurgi som efter investigators beslutning
• Ingen forudgående systemisk terapi eller endelig kirurgi for BC
• Alder ≥18 år
• Kvinder og mænd kan indgå
• ECOG-ydelsesstatus (PS) 0-1

Eksklusionskriterier ved registrering:

• Tidligere behandling med en PARPi
• Tidligere behandling med et anti-PD-1/PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof
• Evidens for makroskopiske fjernmetastaser, undersøgt i henhold til lokale institutionelle retningslinjer
• Patienter, der gennemgik sentinel node biopsi før neoadjuverende terapi
• Historie om tidligere invasiv BC
• Bilateral og/eller multifokal og/eller multicentrisk BC
• Malabsorptionssyndrom eller anden kronisk tilstand, der vil forstyrre den enterale absorption markant
• Anamnese med allogen transplantation af knoglemarv eller et organ.
• Historie om en anden primær malignitet.
• Myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller træk, der tyder på sådanne.
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt

Inklusionskriterier ved randomisering:

• Skadelig kimlinje eller somatisk mutation i BRCA 1 og/eller BRCA 2 eller status for homolog reparationsmangel (HRD) som bestemt ved central test.
• Tumorvæv tilgængeligt fra primær tumor (finnålsaspirationscytologi eller lymfeknudemetastasevæv er ikke acceptabelt).

• Normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagelse: højere bilirubin hos patienter med bekræftet Gilberts syndrom er tilladt i henhold til investigatorens beslutning)
  • Kreatininclearance estimeret til ≥ 51 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af MDRD-ligningen
• Kropsvægt >30 kg
• Deltagelse i translationel forskning er obligatorisk
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og bekræftet før behandling på dag 1.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige/reproduktive alder skal anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste behandlingsdosis. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusion
  • Vasektomiseret partner
  • Seksuel afholdenhed (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil)
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention (se ovenfor), hvis de er i den fødedygtige alder.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, skal afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Tilmelding til et nationalt sundhedssystem

Eksklusionskriterier ved randomisering:

• Manglende evne til at sluge og/eller beholde orale tabletter
• Blodtransfusion inden for 28 dage
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2-antistoffer)
• Aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C
• Aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi
• Historie om aktiv tuberkulose (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse, interstitiel lungesygdom eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening (TAP-CT-scanning)
• Aortasygdom i historie (aneurisme eller dissektion)
• Historien om myasthenia gravis
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 500ms ved hjælp af Fridericia's Correction
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer eller afhængighed (kronisk alkoholisme eller stofmisbrug), som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Enhver anden alvorlig eller ukontrolleret sygdom eller abnormitet, der efter investigatorens vurdering begrænser overholdelsen af ​​undersøgelseskravet, øger risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromitterer evnen til at give skriftligt informeret samtykke.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver samtidig systemisk kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling.

• Enhver uafklaret toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, undtagen alopeci, vitiligo.

  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med olaparib og/eller durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Samtidig brug af stærke CYP3A-hæmmere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling (olaparib) er 2 uger.
• Samtidig brug af stærke CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling (olaparib) er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienterne skal være kommet sig over det kirurgiske indgreb. Placering af implanteret port betragtes ikke som en større operation.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for olaparib eller durvalumab eller over for ethvert hjælpestof.
• Kontraindikation til MR eller til det kontrastmiddel, der anvendes til MR (gadolinium).
• Deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Kvindelige patienter, der er gravide eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.