Chemo-vrije BRCA-gerichte neoadjuvante strategie

Inclusiecriteria bij inschrijving:

• Histologisch bevestigde, invasieve TNBC, gedefinieerd als:

  • ER en PR negatief (komt niet in aanmerking voor endocriene therapie) gedefinieerd als immunohistochemie (IHC) nucleaire kleuring ≤ 10% EN
  • HER2-negatief (komt niet in aanmerking voor anti-HER2-therapie):
• Ziekte in een vroeg stadium, gedefinieerd als cT1c-T2, N0-N1, M0
• Medisch geschikt voor een neoadjuvante strategie en voor radicale chirurgie volgens de beslissing van de onderzoeker
• Geen eerdere systemische therapie of definitieve operatie voor BC
• Leeftijd ≥18 jaar
• Vrouwen en mannen kunnen worden opgenomen
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0-1

Uitsluitingscriteria bij inschrijving:

• Eerdere behandeling met een PARPi
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1/PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam
• Bewijs van macroscopische metastasen op afstand, onderzocht volgens lokale institutionele richtlijnen
• Patiënten die een schildwachtklierbiopsie ondergingen voorafgaand aan neoadjuvante therapie
• Geschiedenis van eerdere invasieve BC
• Bilaterale en/of multifocale en/of multicentrische BC
• Malabsorptiesyndroom of andere chronische aandoening die de enterale absorptie aanzienlijk zou verstoren
• Geschiedenis van allogene transplantatie van beenmerg of een orgaan.
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit.
• Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of kenmerken die daarop wijzen.
• Congenitaal lang QT-syndroom.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

Inclusiecriteria bij randomisatie:

• Schadelijke kiemlijn- of somatische mutatie in BRCA 1- en/of BRCA 2-status of homologe reparatiedeficiëntie (HRD) zoals bepaald door middel van centrale testen.
• Tumorweefsel beschikbaar van primaire tumor (fijnnaaldaspiratiecytologie of lymfekliermetastaseweefsel is niet acceptabel).

• Normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (uitzondering: hoger bilirubine bij patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert is toegestaan ​​volgens de beslissing van de onderzoeker)
  • Creatinineklaring geschat op ≥ 51 ml/min/1,73 m2 met behulp van de MDRD-vergelijking
• Lichaamsgewicht >30 kg
• Deelname aan translationeel onderzoek is verplicht
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode en voorafgaand aan de behandeling op dag 1 worden bevestigd.

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare/vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptiemaatregelen nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consistent en correct gebruik resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:

  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • Bilaterale occlusie van de eileiders
  • Gesteriliseerde partner
  • Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt)
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie hierboven) als ze zwanger kunnen worden.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 3 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling.
• Registratie bij een National Health Care System

Uitsluitingscriteria bij randomisatie:

• Onvermogen om orale tabletten in te slikken en/of vast te houden
• Bloedtransfusie binnen 28 dagen
• Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen)
• Actieve hepatitis B of hepatitis C
• Actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist
• Geschiedenis van actieve tuberculose (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie, interstitiële longziekte of bewijs van actieve pneumonitis bij screening (TAP-CT-scan)
• Geschiedenis van aortaziekte (aneurysma of dissectie)
• Geschiedenis van myasthenia gravis
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 500 ms met behulp van Fridericia's correctie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties of verslaving (chronisch alcoholisme of drugsverslaving) die de naleving van de studievereisten zou beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.
• Elke andere ernstige of ongecontroleerde ziekte of afwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van de studievereisten beperkt, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk verhoogt of de mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Elke gelijktijdige systemische chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.

• Elke onopgeloste toxiciteit (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad ≥ 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo.

  • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met olaparib en/of durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling (olaparib) is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling (olaparib) is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van de chirurgische ingreep. Het plaatsen van een geïmplanteerde poort wordt niet als een grote operatie beschouwd.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor olaparib of durvalumab, of voor een van de hulpstoffen.
• Contra-indicatie voor MRI of voor het contrastmiddel dat voor MRI wordt gebruikt (gadolinium).
• Deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.