阿尔茨海默病候选药物 CMS121 在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学 (CMS121)

纳入标准：

要获得入学资格，受试者必须满足以下所有纳入标准：

所有科目：

• 能够理解书面知情同意书；自愿提供有效的、签署的书面知情同意书；愿意并能够遵守学习计划、要求和限制。
• 在首次给药前至少 3 个月未使用含尼古丁产品的持续不吸烟者。
• 筛选访视时体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 32.0 kg/m2。
• 根据医疗/手术史、体格检查和临床实验室检查，身体健康状况良好，没有临床上显着的医学或精神疾病。
• 在筛选访问时，所有实验室参数（血清化学、血液学、凝血和尿液分析）都在参考范围内或被 PI 认为没有临床意义。
• 筛选访视时人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 检测（如方案中所述）呈阴性结果。
• 女性受试者在筛查访视和第一次入住时的妊娠试验结果必须为阴性，并且不得处于哺乳期。
• 能够吞服多个胶囊。
• 左臂或右臂有足够的静脉通路以收集所需的血样。

第 1 部分 (SAD) 和 2 (MAD)：

• 健康的成年男性或女性，年龄在 19-60 岁，包括在内，在筛选访视时。

  • 有生育能力的雌性。

  • 无生育能力的女性定义如下：

    • 在首次给药前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一的个体：

      • 宫腔镜绝育；
      • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
      • 子宫切除术；
      • 双侧卵巢切除术。或者
    • 首次给药前闭经至少 1 年且卵泡刺激素 (FSH) 血清水平与 PMP 状态一致的绝经后 (PMP) 个体。
• 有生育能力的女性和男性受试者必须遵循协议规定的避孕指导。
• 生命体征必须在协议规定的范围内。
• 根据 PI 或合格指定人员的判断，根据协议规定的范围，不存在临床上显着的 ECG 异常。

第 3 部分（长者）：

• 筛选访视时年龄在 65-85 岁之间的健康成年男性或女性。

  • 有生育能力的女性。

  • 无生育能力的女性定义如下：

    • 在首次给药前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一的个体：

      • 宫腔镜绝育；
      • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
      • 子宫切除术；
      • 双侧卵巢切除术。或者
    • 首次给药前闭经至少 1 年且卵泡刺激素 (FSH) 血清水平与 PMP 状态一致的绝经后 (PMP) 个体。

或者

• 首次给药前闭经至少 1 年且 FSH 血清水平与 PMP 状态一致的 PMP 个体。

  • 有生育能力的女性和男性受试者必须遵循协议规定的避孕指导。
  • 生命体征必须在协议规定的范围内。
  • QTcF 间期≤450 毫秒（男性）或≤470 毫秒（女性），并且 PI 或指定人员在筛选访问时和首次给药前认为 ECG 结果正常或无临床意义。

第 4 部分（食物影响）：

• 健康的成年男性或女性，年龄在 19-60 岁，包括在内，在筛选访视时。

  • 有生育能力的女性。

  • 无生育能力的女性定义如下：

    • 在首次给药前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一的个体：

      • 宫腔镜绝育；
      • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
      • 子宫切除术；
      • 双侧卵巢切除术。或者
    • 首次给药前闭经至少 1 年且 FSH 血清水平与 PMP 状态一致的 PMP 个体。
• 有生育能力的女性和男性受试者必须遵循协议规定的避孕指导。
• 生命体征必须在协议规定的范围内。
• QTcF 间期≤450 毫秒（男性）或≤470 毫秒（女性），并且 PI 或指定人员在筛选访问时和首次给药前认为 ECG 结果正常或无临床意义。
• 能够按照研究方案的要求完全食用标准化的高脂肪/高热量早餐。

排除标准：

• 符合以下任何标准的受试者必须被排除在研究之外：

所有科目：

• 在筛选访问时或预期在研究进行期间在精神上或法律上无行为能力或有严重的情绪问题。
• 过去 2 年内有恶性肿瘤病史或存在恶性肿瘤，但经过充分治疗的局部皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或宫颈原位癌除外。
• 在 PI 或指定人员看来，任何疾病的历史可能会混淆研究的结果，或者根据 PI 或指定人员的意见，他们参与研究会给受试者带来额外的风险。
• 临床相关医学疾病的证据，包括 PI 或指定人员认为的心血管、血液学、精神病学、胃肠道、肝病、肾病、风湿病、自身免疫病、内分泌病、肺病、神经病学或皮肤病。
• 与使用任何药物相关的皮疹史。
• 任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症（如慢性腹泻）或既往手术（如胃绕道手术）。
• 在筛选访视前 90 天内进行有临床意义的外科手术。
• 首次给药前 14 天内出现有临床意义的急性疾病或感染。
• 显着药物过敏史，包括过敏反应史。
• 其他方面健康的个体猝死家族史。
• 筛查访视或首次入住时尿可替宁阳性。
• 过量饮酒，定义为 6 个月内每周摄入超过 14 单位酒精（1 单位 = 12 液体盎司啤酒、5 液体盎司葡萄酒或 1.5 液体盎司 [1 杯] 蒸馏酒或白酒）在筛选访问之前。
• 筛查访视或首次入住时酒精或药物滥用检测结果呈阳性，或筛查访视前 2 年内有酒精和/或药物滥用史。
• 重度咖啡因饮用者（定义为每天饮用 >5 份含咖啡因饮料 [例如，咖啡、茶、可乐、能量饮料]）。
• 从筛查到首次登记入住期间拒绝进行剧烈的体力活动。
• 在最后一次研究药物给药后 72 小时内不愿意避免阳光和/或光疗暴露。
• 根据 PI 或指定人员的意见，在第一次给药前的 30 天内一直采用与研究饮食不相容的饮食。
• 在首次给药前 30 天内使用任何研究药物或设备或使用生物制剂 90 天（或药物的 5 个半衰期，以较长者为准），或目前正在参与研究药物或生物制剂的另一项研究，或一种医疗器械。
• 研究药物给药前 56 天内失血或献血 >500 mL，或首次给药前 30 天内献血。
• PI 的员工或家庭成员、研究中心人员或赞助商。
• 任何其他 PI 认为会使该主题不适合学习注册的原因。

第 1 部分（SAD）：

• 历史或存在：

  • 尖端扭转型室性心动过速的危险因素（例如，心力衰竭、心肌病或长 QT 综合征家族史或年轻时意外的心源性猝死）；
  • 病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞、心肌梗死、肺充血、有症状或明显的心律失常、QTcF 间期延长或传导异常；
  • 缺血性心脏病、症状性心律失常或控制不佳的高血压。
  • 导致 QT 间期延长的条件，包括病理性 Q 波。

• 无法避免或预期使用：

  • 首次给药前 14 天开始服用的任何药物，包括处方药和非处方药、草药或维生素补充剂；
  • 在第一次给药前 28 天，任何已知是 CYP 酶和/或 P gp 显着诱导剂的药物，包括圣约翰草。 将咨询适当的来源（例如，Flockhart Table™）以确认缺乏与研究药物的 PK/药效学 (PD) 相互作用；
  • 在首次给药前 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）延长 QT/QTc 间期的任何药物。
• 对创可贴、粘性敷料或医用胶带过敏。
• 肾小球滤过率 (GFR) ≤ 80 mL/min/1.73 m2，根据慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程估计。

第 2 部分（疯狂）：

• 历史或存在：

  • 尖端扭转型室性心动过速的危险因素（例如，心力衰竭、心肌病或长 QT 综合征家族史或年轻时意外的心源性猝死）；
  • 病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞、心肌梗死、肺充血、有症状或明显的心律失常、QTcF 间期延长或传导异常；
  • 缺血性心脏病、症状性心律失常或控制不佳的高血压。
  • 导致 QT 间期延长的条件，包括病理性 Q 波。

• 无法避免或预期使用：

  • 首次给药前 14 天开始服用的任何药物，包括处方药和非处方药、草药或维生素补充剂；
  • 在第一次给药前 28 天，任何已知是 CYP 酶和/或 P gp 显着诱导剂的药物，包括圣约翰草。 将咨询适当的来源（例如，Flockhart Table™）以确认缺乏与研究药物的 PK/PD 相互作用；
  • 在首次给药前 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）延长 QT/QTc 间期的任何药物。
• 有自杀的危险。 根据 PI、精神病学访谈和/或基线 C-SSRS 确定，在过去 12 个月内曾企图自杀或有自杀风险。
• 对创可贴、粘性敷料或医用胶带过敏。
• GFR ≤ 80 mL/min/1.73 m2，由 CKD-EPI 方程估计。

第 3 部分（长者）：

• 有自杀的危险。 根据 PI、精神病学访谈和/或基线 C-SSRS 确定，在过去 12 个月内曾企图自杀或有自杀风险。

• 无法避免或预期使用：

  • 首次给药前 14 天开始服用的任何药物，包括处方药和非处方药、草药或维生素补充剂。 甲状腺激素替代药物（参考协议）将被允许；
  • 在第一次给药前 28 天，任何已知是 CYP 酶和/或 P gp 显着诱导剂的药物，包括圣约翰草。 将咨询适当的来源（例如，Flockhart Table™）以确认缺乏与研究药物的 PK/PD 相互作用。
• GFR ≤ 70 mL/min/1.73 m2，由 CKD-EPI 方程估计。

第 4 部分（食物影响）：

• 是乳糖不耐症。

• 无法避免或预期使用：

  • 首次给药前 14 天开始服用的任何药物，包括处方药和非处方药、草药或维生素补充剂；
  • 在第一次给药前 28 天，任何已知是 CYP 酶和/或 P gp 显着诱导剂的药物，包括圣约翰草。 将咨询适当的来源（例如，Flockhart Table™）以确认缺乏与研究药物的 PK/PD 相互作用。
• GFR ≤ 80 mL/min/1.73 m2，由 CKD-EPI 方程估计。