Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för CMS121, en läkemedelskandidat för Alzheimers sjukdom, hos friska ämnen (CMS121)

Inklusionskriterier:

För att kvalificera sig för registrering måste ämnen uppfylla alla följande inklusionskriterier:

Alla ämnen:

• Kan förstå det skriftliga informerade samtyckesdokumentet; lämnar villigt giltigt, undertecknat skriftligt informerat samtycke; villig och kapabel att följa studieschemat, kraven och restriktioner.
• Kontinuerlig icke-rökare som inte har använt nikotinhaltiga produkter under minst 3 månader före den första dosen.
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 32,0 kg/m2 vid screeningbesöket.
• Vid god allmän hälsa, fri från kliniskt signifikant medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, baserat på medicinsk/kirurgisk historia, fysisk undersökning och kliniska laboratorietester.
• Alla laboratorieparametrar (serumkemi, hematologi, koagulation och urinanalys) ligger inom referensintervallet eller anses inte vara kliniskt signifikanta av PI vid screeningbesöket.
• Negativa resultat för tester för humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B-virus (HBV) och Hepatit C-virus (HCV) (enligt protokollet) vid screeningbesöket.
• Kvinnliga försökspersoner måste ha negativa resultat för graviditetstest vid screeningbesöket och första incheckningen och får inte vara ammande.
• Kan svälja flera kapslar.
• Adekvat venåtkomst i vänster eller höger arm för att möjliggöra insamling av de erforderliga blodproverna.

Delar 1 (SAD) och 2 (MAD):

• Frisk, vuxen, man eller kvinna, 19-60 år, inklusive, vid screeningbesöket.

  • Kvinnor i fertil ålder.

  • Kvinnor som inte är fertila definieras enligt följande:

    • Individer som har genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före den första doseringen:

      • hysteroskopisk sterilisering;
      • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
      • hysterektomi;
      • bilateral ooforektomi. eller
    • Individer som är postmenopausala (PMP) med amenorré i minst 1 år före den första doseringen och follikelstimulerande hormon (FSH) serumnivåer överensstämmer med PMP-status.
• Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste följa protokollspecificerade preventivmedelsvägledning.
• Vitala tecken måste ligga inom de protokollspecificerade intervallen.
• Ingen förekomst av en kliniskt signifikant EKG-avvikelse som bedömts av PI eller kvalificerad representant och enligt protokollspecificerade intervall.

Del 3 (äldre):

• Frisk, vuxen, man eller kvinna, 65-85 år, inklusive, vid screeningbesöket.

  • Kvinnor i fertil ålder.

  • Kvinnor som inte är fertila definieras enligt följande:

    • Individer som har genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före den första doseringen:

      • hysteroskopisk sterilisering;
      • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
      • hysterektomi;
      • bilateral ooforektomi. eller
    • Individer som är postmenopausala (PMP) med amenorré i minst 1 år före den första doseringen och follikelstimulerande hormon (FSH) serumnivåer överensstämmer med PMP-status.

eller

• Individer som har PMP med amenorré i minst 1 år före den första doseringen och FSH-serumnivåer överensstämmer med PMP-status.

  • Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste följa protokollspecifika preventivmedelsvägledning.
  • Vitala tecken måste ligga inom de protokollspecificerade intervallen.
  • QTcF-intervallet är ≤450 msek (män) eller ≤470 msek (kvinnor) och har EKG-fynd som anses vara normala eller inte kliniskt signifikanta av PI eller utses vid screeningbesöket och före den första dosen.

Del 4 (Mateffekt):

• Frisk, vuxen, man eller kvinna, 19-60 år, inklusive, vid screeningbesöket.

  • Kvinnor i fertil ålder.

  • Kvinnor som inte är fertila definieras enligt följande:

    • Individer som har genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före den första doseringen:

      • hysteroskopisk sterilisering;
      • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
      • hysterektomi;
      • bilateral ooforektomi. eller
    • Individer som har PMP med amenorré i minst 1 år före den första doseringen och FSH-serumnivåer överensstämmer med PMP-status.
• Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste följa protokollspecifika preventivmedelsvägledning.
• Vitala tecken måste ligga inom de protokollspecificerade intervallen.
• QTcF-intervallet är ≤450 msek (män) eller ≤470 msek (kvinnor) och har EKG-fynd som anses vara normala eller inte kliniskt signifikanta av PI eller utses vid screeningbesöket och före den första dosen.
• Kan helt och hållet konsumera en standardiserad frukost med hög fetthalt/hög kaloriinnehåll som krävs av studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier måste uteslutas från studien:

Alla ämnen:

• Är mentalt eller juridiskt oförmögen eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screeningbesöket eller förväntas under genomförandet av studien.
• Historik eller förekomst av malignitet under de senaste 2 åren, med undantag för adekvat behandlad lokal hudcancer (basalcellscancer eller skivepitelcancer) eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Historik om någon sjukdom som, enligt PI:s eller mottagarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för försökspersonen genom deras deltagande i undersökningen enligt PI:s eller mottagarens åsikt.
• Bevis på kliniskt relevant medicinsk sjukdom inklusive kardiovaskulära, hematologiska, psykiatriska, gastrointestinala, lever-, njur-, reumatologiska, autoimmuna, endokrina, pulmonella, neurologiska eller dermatologiska störningar enligt PI:s eller utses.
• Historik med hudutslag i samband med användning av någon medicin(er).
• Alla tillstånd (t.ex. kronisk diarré) eller tidigare operationer (t.ex. gastric bypass) som kan störa läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring.
• Kliniskt signifikant kirurgiskt ingrepp inom 90 dagar före screeningbesöket.
• Kliniskt signifikant akut sjukdom eller infektion inom 14 dagar före den första doseringen.
• Historik med betydande läkemedelsallergier inklusive anafylaktisk reaktion.
• Familjehistoria av plötslig död hos en annars frisk individ.
• Positivt urinkotinin vid screeningbesöket eller vid första incheckningen.
• Överdriven användning av alkohol, definierat som veckointag över 14 enheter alkohol (1 enhet = 12 flytande ounces öl, 5 fluid ounces vin eller 1,5 fluid ounces [1 shot] destillerad sprit eller sprit), inom 6 månader före visningsbesöket.
• Positivt testresultat för alkohol- eller drogmissbruk vid screeningbesöket eller första incheckningen, eller historia av alkohol- och/eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före screeningbesöket.
• Dricker mycket koffein (definieras som konsumtion av >5 portioner koffeinhaltiga drycker [t.ex. kaffe, te, cola, energidrycker] per dag).
• Vägra att avstå från ansträngande fysisk aktivitet från screening till första incheckning.
• Ovilja att undvika exponering för sol och/eller fototerapi i 72 timmar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Har ätit en diet som är oförenlig med dieten i studien, enligt PI:s eller den som utsetts, inom 30 dagar före den första dosen.
• Användning av något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar eller biologiska läkemedel i 90 dagar (eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längst) före den första doseringen, eller för närvarande deltar i en annan studie av ett prövningsläkemedel eller biologiska läkemedel, eller en medicinsk apparat.
• Förlust eller donation av >500 ml blod inom 56 dagar före administrering av studieläkemedlet, eller donation av plasma inom 30 dagar före den första dosen.
• Anställd eller familjemedlem till PI, studieplatspersonal eller sponsor.
• Någon annan anledning som, enligt PI:s uppfattning, skulle göra ämnet olämpligt för studieanmälan.

Delar 1 (SAD):

• Historik eller närvaro av:

  • riskfaktorer för Torsade de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati eller familjehistoria av långt QT-syndrom eller plötslig oväntad hjärtdöd i ung ålder);
  • sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering, hjärtinfarkt, lungstockning, symptomatisk eller signifikant hjärtarytmi, förlängt QTcF-intervall eller överledningsavvikelser;
  • ischemisk hjärtsjukdom, symtomatiska arytmier eller dåligt kontrollerad hypertoni.
  • tillstånd som predisponerar för QT-förlängning inklusive patologisk Q-våg.

• Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

  • alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott som börjar 14 dagar före den första doseringen;
  • alla läkemedel som är kända för att vara betydande inducerare av CYP-enzymer och/eller Pgp, inklusive johannesört, under 28 dagar före den första dosen. Lämpliga källor (t.ex. Flockhart Table™) kommer att konsulteras för att bekräfta bristen på PK/farmakodynamisk (PD) interaktion med studieläkemedlet;
  • alla läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen.
• Allergi mot plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp.
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≤ 80 ml/min/1,73 m2, uppskattat av ekvationen för kronisk njursjukdom epidemiologi (CKD-EPI).

Del 2 (MAD):

• Historik eller närvaro av:

  • riskfaktorer för Torsade de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati eller familjehistoria av långt QT-syndrom eller plötslig oväntad hjärtdöd i ung ålder);
  • sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering, hjärtinfarkt, lungstockning, symptomatisk eller signifikant hjärtarytmi, förlängt QTcF-intervall eller överledningsavvikelser;
  • ischemisk hjärtsjukdom, symtomatiska arytmier eller dåligt kontrollerad hypertoni.
  • tillstånd som predisponerar för QT-förlängning inklusive patologisk Q-våg.

• Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

  • alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott som börjar 14 dagar före den första doseringen;
  • alla läkemedel som är kända för att vara betydande inducerare av CYP-enzymer och/eller Pgp, inklusive johannesört, under 28 dagar före den första dosen. Lämpliga källor (t.ex. Flockhart Table™) kommer att konsulteras för att bekräfta bristen på PK/PD-interaktion med studieläkemedlet;
  • alla läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen.
• Riskerar självmord. Har försökt begå självmord under de senaste 12 månaderna eller är i riskzonen för självmord, vilket fastställts av PI, psykiatrisk intervju och/eller baslinjen C-SSRS.
• Allergi mot plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, som uppskattats av CKD-EPI-ekvationen.

Del 3 (äldre):

• Riskerar självmord. Har försökt begå självmord under de senaste 12 månaderna eller är i riskzonen för självmord, vilket fastställts av PI, psykiatrisk intervju och/eller baslinjen C-SSRS.

• Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

  • alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott som börjar 14 dagar före den första doseringen. Sköldkörtelhormonersättningsmedicin (se protokoll) kommer att tillåtas;
  • alla läkemedel som är kända för att vara betydande inducerare av CYP-enzymer och/eller Pgp, inklusive johannesört, under 28 dagar före den första dosen. Lämpliga källor (t.ex. Flockhart Table™) kommer att konsulteras för att bekräfta bristen på PK/PD-interaktion med studieläkemedlet.
• GFR ≤ 70 ml/min/1,73 m2, som uppskattats av CKD-EPI-ekvationen.

Del 4 (Mateffekt):

• Är laktosintolerant.

• Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

  • alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott som börjar 14 dagar före den första doseringen;
  • alla läkemedel som är kända för att vara betydande inducerare av CYP-enzymer och/eller Pgp, inklusive johannesört, under 28 dagar före den första dosen. Lämpliga källor (t.ex. Flockhart Table™) kommer att konsulteras för att bekräfta bristen på PK/PD-interaktion med studieläkemedlet.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, som uppskattats av CKD-EPI-ekvationen.