Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika CMS121, lékového kandidáta na Alzheimerovu chorobu, u zdravých subjektů (CMS121)

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekty kvalifikovaly pro zápis, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

• Schopný porozumět písemnému informovanému souhlasu; ochotně poskytne platný, podepsaný písemný informovaný souhlas; ochoten a schopen dodržovat studijní plán, požadavky a omezení.
• Kontinuální nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin alespoň 3 měsíce před první dávkou.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2 při screeningové návštěvě.
• V dobrém celkovém zdravotním stavu, bez klinicky významných lékařských nebo psychiatrických onemocnění na základě lékařské/chirurgické anamnézy, fyzikálního vyšetření a klinických laboratorních testů.
• Všechny laboratorní parametry (chemie séra, hematologie, koagulace a analýza moči) jsou v referenčním rozmezí nebo je PI při screeningové návštěvě nepovažuje za klinicky významné.
• Negativní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) (jak je uvedeno v protokolu) při screeningové návštěvě.
• Ženy musí mít negativní výsledky těhotenského testu při screeningové návštěvě a první kontrole a nesmí být kojící.
• Možnost spolknout více kapslí.
• Adekvátní žilní přístup do levé nebo pravé paže, aby bylo možné odebrat požadované vzorky krve.

Části 1 (SAD) a 2 (MAD):

• Zdravý, dospělý, muž nebo žena, 19-60 let včetně, na screeningové návštěvě.

  • Ženy ve fertilním věku .

  • Ženy, které neplodí děti, jsou definovány takto:

    • Jedinci, kteří podstoupili jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před první dávkou:

      • hysteroskopická sterilizace;
      • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
      • hysterektomie;
      • bilaterální ooforektomie. nebo
    • Jedinci, kteří jsou po menopauze (PMP) s amenoreou po dobu alespoň 1 roku před první dávkou a hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru v souladu se stavem PMP.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí dodržovat protokolem specifikované antikoncepční pokyny.
• Vitální funkce musí být v rozsahu specifikovaném protokolem.
• Žádná přítomnost klinicky významné abnormality EKG podle posouzení PI nebo kvalifikovaného zástupce a podle rozsahů specifikovaných protokolem.

Část 3 (pro starší osoby):

• Zdravý, dospělý, muž nebo žena, 65-85 let včetně, na screeningové návštěvě.

  • Ženy ve fertilním věku.

  • Ženy, které neplodí děti, jsou definovány takto:

    • Jedinci, kteří podstoupili jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před první dávkou:

      • hysteroskopická sterilizace;
      • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
      • hysterektomie;
      • bilaterální ooforektomie. nebo
    • Jedinci, kteří jsou po menopauze (PMP) s amenoreou po dobu alespoň 1 roku před první dávkou a hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru v souladu se stavem PMP.

nebo

• Jedinci s PMP s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou a sérové ​​hladiny FSH odpovídající stavu PMP.

  • Ženy ve fertilním věku a muži musí dodržovat pokyny pro antikoncepci specifikované protokolem.
  • Vitální funkce musí být v rozsahu specifikovaném protokolem.
  • Interval QTcF je ≤ 450 msec (muži) nebo ≤ 470 ms (ženy) a má nálezy EKG považované za normální nebo klinicky nevýznamné PI nebo navrženou osobou při screeningové návštěvě a před první dávkou.

Část 4 (Food Effect):

• Zdravý, dospělý, muž nebo žena, 19-60 let včetně, na screeningové návštěvě.

  • Ženy ve fertilním věku.

  • Ženy, které neplodí děti, jsou definovány takto:

    • Jedinci, kteří podstoupili jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před první dávkou:

      • hysteroskopická sterilizace;
      • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
      • hysterektomie;
      • bilaterální ooforektomie. nebo
    • Jedinci s PMP s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou a sérové ​​hladiny FSH odpovídající stavu PMP.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí dodržovat pokyny pro antikoncepci specifikované protokolem.
• Vitální funkce musí být v rozsahu specifikovaném protokolem.
• Interval QTcF je ≤ 450 msec (muži) nebo ≤ 470 ms (ženy) a má nálezy EKG považované za normální nebo klinicky nevýznamné PI nebo navrženou osobou při screeningové návštěvě a před první dávkou.
• Schopný zcela zkonzumovat standardizovanou vysokotučnou/vysokokalorickou snídani, jak to vyžaduje protokol studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, musí být ze studie vyloučeny:

Všechny předměty:

• Je duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy v době screeningové návštěvy nebo očekávané během provádění studie.
• Anamnéza nebo přítomnost malignity během posledních 2 let, s výjimkou adekvátně léčené lokalizované rakoviny kůže (bazocelulární nebo spinocelulární karcinom) nebo karcinomu in-situ děložního čípku.
• Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru PI nebo určené osoby mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii podle názoru PI nebo určené osoby.
• Důkaz klinicky relevantního lékařského onemocnění včetně kardiovaskulárního, hematologického, psychiatrického, gastrointestinálního, jaterního, renálního, revmatologického, autoimunitního, endokrinního, plicního, neurologického nebo dermatologického onemocnění podle názoru PI nebo určené osoby.
• Kožní vyrážka (vyrážky) v anamnéze související s užíváním jakéhokoli léku (léků).
• Jakýkoli stav (např. chronický průjem) nebo předchozí chirurgický zákrok (např. bypass žaludku), který by mohl interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiva.
• Klinicky významný chirurgický výkon během 90 dnů před screeningovou návštěvou.
• Klinicky významné akutní onemocnění nebo infekce během 14 dnů před první dávkou.
• Anamnéza významných lékových alergií včetně anamnézy anafylaktické reakce.
• Rodinná anamnéza náhlého úmrtí u jinak zdravého jedince.
• Pozitivní kotinin v moči při screeningové návštěvě nebo při první kontrole.
• Nadměrné užívání alkoholu, definované jako týdenní příjem více než 14 jednotek alkoholu (1 jednotka = 12 tekutých uncí piva, 5 tekutých uncí vína nebo 1,5 tekuté unce [1 panák] destilátu nebo likéru), během 6 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Pozitivní výsledek testu na zneužívání alkoholu nebo drog při screeningové návštěvě nebo první kontrole nebo anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo drog během posledních 2 let před screeningovou návštěvou.
• Silný piják kofeinu (definovaný jako spotřeba > 5 porcí nápojů s kofeinem [např. kávy, čaje, koly, energetických nápojů] za den).
• Odmítnutí zdržet se namáhavé fyzické aktivity od screeningu až do prvního přihlášení.
• Neochota vyhýbat se slunci a/nebo fototerapii po dobu 72 hodin po poslední dávce studovaného léku.
• Držel dietu neslučitelnou s dietou ve studii, podle názoru PI nebo pověřené osoby, během 30 dnů před první dávkou.
• Použití jakéhokoli hodnoceného léčiva nebo zařízení do 30 dnů nebo biologických látek po dobu 90 dnů (nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší) před první dávkou, nebo v současné době se účastní jiné studie zkoumaného léčiva nebo biologických látek, nebo lékařský prostředek.
• Ztráta nebo darování >500 ml krve během 56 dnů před podáním studovaného léku nebo darování plazmy během 30 dnů před první dávkou.
• Zaměstnanec nebo rodinný příslušník PI, personál místa studie nebo sponzor.
• Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru PI činil předmět nevhodným pro zápis do studia.

Část 1 (SAD):

• Historie nebo přítomnost:

  • rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá neočekávaná srdeční smrt v mladém věku);
  • syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, infarkt myokardu, pulmonální kongesce, symptomatická nebo významná srdeční arytmie, prodloužený interval QTcF nebo abnormality vedení;
  • ischemická choroba srdeční, symptomatické arytmie nebo špatně kontrolovaná hypertenze.
  • stavy predisponující k prodloužení QT, včetně patologické Q-vlny.

• Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

  • jakékoli léky, včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dny před první dávkou;
  • jakékoli léky, o kterých je známo, že jsou významnými induktory enzymů CYP a/nebo P gp, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před první dávkou. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart Table™), aby se potvrdila absence PK/farmakodynamické (PD) interakce se studovaným lékem;
  • jakékoli léky, které prodlužují QT/QTc interval během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou.
• Alergie na náplasti, lepicí obvaz nebo lékařskou pásku.
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≤ 80 ml/min/1,73 m2, jak je odhadnuto pomocí rovnice pro spolupráci v epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI).

Část 2 (MAD):

• Historie nebo přítomnost:

  • rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá neočekávaná srdeční smrt v mladém věku);
  • syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, infarkt myokardu, pulmonální kongesce, symptomatická nebo významná srdeční arytmie, prodloužený interval QTcF nebo abnormality vedení;
  • ischemická choroba srdeční, symptomatické arytmie nebo špatně kontrolovaná hypertenze.
  • stavy predisponující k prodloužení QT, včetně patologické Q-vlny.

• Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

  • jakékoli léky, včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dny před první dávkou;
  • jakékoli léky, o kterých je známo, že jsou významnými induktory enzymů CYP a/nebo P gp, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před první dávkou. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart Table™), aby se potvrdila absence PK/PD interakce se studovaným lékem;
  • jakékoli léky, které prodlužují QT/QTc interval během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou.
• Hrozí mu sebevražda. Pokusil se o sebevraždu v posledních 12 měsících nebo je v riziku sebevraždy, jak bylo stanoveno PI, psychiatrickým rozhovorem a/nebo výchozím C-SSRS.
• Alergie na náplasti, lepicí obvaz nebo lékařskou pásku.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, jak je odhadnuto pomocí rovnice CKD-EPI.

Část 3 (pro starší osoby):

• Hrozí mu sebevražda. Pokusil se o sebevraždu v posledních 12 měsících nebo je v riziku sebevraždy, jak bylo stanoveno PI, psychiatrickým rozhovorem a/nebo výchozím C-SSRS.

• Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

  • jakékoli léky, včetně léků na předpis a bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dny před první dávkou. Bude povolena substituční léčba hormony štítné žlázy (viz protokol);
  • jakékoli léky, o kterých je známo, že jsou významnými induktory enzymů CYP a/nebo P gp, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před první dávkou. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart Table™), aby se potvrdila absence PK/PD interakce se studovaným lékem.
• GFR ≤ 70 ml/min/1,73 m2, jak je odhadnuto pomocí rovnice CKD-EPI.

Část 4 (Food Effect):

• Nesnáší laktózu.

• Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

  • jakékoli léky, včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dny před první dávkou;
  • jakékoli léky, o kterých je známo, že jsou významnými induktory enzymů CYP a/nebo P gp, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před první dávkou. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart Table™), aby se potvrdila absence PK/PD interakce se studovaným lékem.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, jak je odhadnuto pomocí rovnice CKD-EPI.