Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di CMS121, un farmaco candidato per la malattia di Alzheimer, in soggetti sani (CMS121)

Criterio di inclusione:

Per qualificarsi per l'iscrizione, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

Tutti gli argomenti:

• Capace di comprendere il documento di consenso informato scritto; fornisce volontariamente un consenso informato scritto valido e firmato; disposti e in grado di rispettare il programma di studio, i requisiti e le restrizioni.
• Non fumatore continuo che non ha utilizzato prodotti contenenti nicotina per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione.
• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 alla visita di screening.
• In buona salute generale, esente da malattie mediche o psichiatriche clinicamente significative, sulla base di anamnesi medica/chirurgica, esame fisico e test clinici di laboratorio.
• Tutti i parametri di laboratorio (chimica del siero, ematologia, coagulazione e analisi delle urine) sono all'interno del range di riferimento o considerati non clinicamente significativi dal PI, alla visita di screening.
• Risultati negativi per i test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV) (come indicato nel protocollo) alla visita di screening.
• I soggetti di sesso femminile devono risultare negativi al test di gravidanza alla visita di screening e al primo check-in e non devono essere in allattamento.
• In grado di ingoiare più capsule.
• Adeguato accesso venoso nel braccio sinistro o destro per consentire la raccolta dei campioni di sangue richiesti.

Parti 1 (DAU) e 2 (MAD):

• Sano, adulto, maschio o femmina, di età compresa tra 19 e 60 anni inclusi, alla visita di screening.

  • Donne in età fertile.

  • Le femmine in età non fertile sono definite come segue:

    • Individui che sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima somministrazione:

      • sterilizzazione isteroscopica;
      • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
      • isterectomia;
      • ovariectomia bilaterale. O
    • Soggetti in postmenopausa (PMP) con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima somministrazione e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato PMP.
• Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono seguire le linee guida sulla contraccezione specificate dal protocollo.
• I segni vitali devono rientrare negli intervalli specificati dal protocollo.
• Nessuna presenza di un'anomalia ECG clinicamente significativa come giudicato dal PI o designato qualificato e secondo gli intervalli specificati dal protocollo.

Parte 3 (Anziani):

• Sano, adulto, maschio o femmina, 65-85 anni inclusi, alla visita di screening.

  • Donne in età fertile.

  • Le femmine in età non fertile sono definite come segue:

    • Individui che sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima somministrazione:

      • sterilizzazione isteroscopica;
      • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
      • isterectomia;
      • ovariectomia bilaterale. O
    • Soggetti in postmenopausa (PMP) con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima somministrazione e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato PMP.

O

• Soggetti affetti da PMP con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima somministrazione e livelli sierici di FSH compatibili con lo stato di PMP.

  • Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono seguire le linee guida sulla contraccezione specificate dal protocollo.
  • I segni vitali devono rientrare negli intervalli specificati dal protocollo.
  • L'intervallo QTcF è ≤450 msec (maschi) o ≤470 msec (femmine) e ha risultati ECG considerati normali o non clinicamente significativi dal PI o designato alla visita di screening e prima della prima somministrazione.

Parte 4 (Effetto del cibo):

• Sano, adulto, maschio o femmina, di età compresa tra 19 e 60 anni inclusi, alla visita di screening.

  • Donne in età fertile.

  • Le femmine in età non fertile sono definite come segue:

    • Individui che sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima somministrazione:

      • sterilizzazione isteroscopica;
      • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
      • isterectomia;
      • ovariectomia bilaterale. O
    • Soggetti affetti da PMP con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima somministrazione e livelli sierici di FSH compatibili con lo stato di PMP.
• Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono seguire le linee guida sulla contraccezione specificate dal protocollo.
• I segni vitali devono rientrare negli intervalli specificati dal protocollo.
• L'intervallo QTcF è ≤450 msec (maschi) o ≤470 msec (femmine) e ha risultati ECG considerati normali o non clinicamente significativi dal PI o designato alla visita di screening e prima della prima somministrazione.
• In grado di consumare completamente una colazione standardizzata ricca di grassi/ipercalorica come richiesto dal protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dallo studio:

Tutti gli argomenti:

• È mentalmente o legalmente incapace o ha problemi emotivi significativi al momento della visita di screening o previsto durante lo svolgimento dello studio.
• Storia o presenza di tumore maligno negli ultimi 2 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo localizzato adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose) o carcinoma in situ della cervice.
• Storia di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione del PI o del designato, potrebbe confondere i risultati dello studio o pone un rischio aggiuntivo per il soggetto dalla sua partecipazione allo studio secondo il parere del PI o del designato.
• Evidenza di malattie mediche clinicamente rilevanti tra cui disturbi cardiovascolari, ematologici, psichiatrici, gastrointestinali, epatici, renali, reumatologici, autoimmuni, endocrini, polmonari, neurologici o dermatologici secondo l'opinione del PI o del designato.
• Storia di eruzioni cutanee associate all'uso di farmaci.
• Qualsiasi condizione (ad es. Diarrea cronica) o precedente intervento chirurgico (ad es. Bypass gastrico) che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco.
• Procedura chirurgica clinicamente significativa entro 90 giorni prima della visita di screening.
• Malattia acuta o infezione clinicamente significativa entro 14 giorni prima della prima somministrazione.
• Storia di significative allergie ai farmaci inclusa una storia di reazione anafilattica.
• Storia familiare di morte improvvisa in un individuo altrimenti sano.
• Cotinina urinaria positiva alla visita di screening o al primo check-in.
• Uso eccessivo di alcol, definito come assunzione settimanale superiore a 14 unità di alcol (1 unità = 12 once fluide di birra, 5 once fluide di vino o 1,5 once fluide [1 bicchierino] di distillati o liquori), entro 6 mesi prima della visita di screening.
• Risultato positivo del test per abuso di alcol o droghe alla visita di screening o al primo check-in, o storia di abuso di alcol e/o droghe negli ultimi 2 anni prima della visita di screening.
• Forte bevitore di caffeina (definito come consumo di >5 porzioni di bevande contenenti caffeina [ad es. caffè, tè, cola, bevande energetiche] al giorno).
• Rifiuto di astenersi da un'attività fisica faticosa dallo screening fino al primo check-in.
• Riluttanza a evitare l'esposizione al sole e/o alla fototerapia per 72 ore dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ha seguito una dieta incompatibile con la dieta in studio, secondo il parere del PI o del designato, nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione.
• Uso di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o farmaci biologici per 90 giorni (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione, o partecipazione corrente a un altro studio di un farmaco sperimentale o di farmaci biologici, o un dispositivo medico.
• Perdita o donazione di >500 ml di sangue entro 56 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o donazione di plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione.
• Dipendente o familiare del PI, personale del sito di studio o Sponsor.
• ogni altro motivo che, a giudizio del PI, renderebbe il soggetto inidoneo all'iscrizione agli studi.

Parti 1 (DAU):

• Storia o presenza di:

  • fattori di rischio per Torsade de Pointes (ad esempio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa inaspettata in giovane età);
  • sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca sintomatica o significativa, intervallo QTcF prolungato o anomalie della conduzione;
  • cardiopatia ischemica, aritmie sintomatiche o ipertensione scarsamente controllata.
  • condizioni che predispongono al prolungamento dell'intervallo QT inclusa l'onda Q patologica.

• Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

  • qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima somministrazione;
  • qualsiasi farmaco noto per essere induttore significativo degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima della prima somministrazione. Verranno consultate fonti appropriate (ad es. Flockhart Table™) per confermare la mancanza di interazione PK/farmacodinamica (PD) con il farmaco oggetto dello studio;
  • qualsiasi farmaco che prolunghi l'intervallo QT/QTc entro 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima della prima somministrazione.
• Allergia a cerotti, medicazioni adesive o nastro medico.
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≤ 80 ml/min/1,73 m2, come stimato dall'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

Parte 2 (MAD):

• Storia o presenza di:

  • fattori di rischio per Torsade de Pointes (ad esempio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa inaspettata in giovane età);
  • sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca sintomatica o significativa, intervallo QTcF prolungato o anomalie della conduzione;
  • cardiopatia ischemica, aritmie sintomatiche o ipertensione scarsamente controllata.
  • condizioni che predispongono al prolungamento dell'intervallo QT inclusa l'onda Q patologica.

• Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

  • qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima somministrazione;
  • qualsiasi farmaco noto per essere induttore significativo degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima della prima somministrazione. Verranno consultate fonti appropriate (ad es. Flockhart Table™) per confermare la mancanza di interazione PK/PD con il farmaco oggetto dello studio;
  • qualsiasi farmaco che prolunghi l'intervallo QT/QTc entro 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima della prima somministrazione.
• È a rischio suicidio. Ha tentato il suicidio negli ultimi 12 mesi o è a rischio di suicidio, come determinato dal PI, dal colloquio psichiatrico e/o dal C-SSRS di base.
• Allergia a cerotti, medicazioni adesive o nastro medico.
• VFG ≤ 80 ml/min/1,73 m2, come stimato dall'equazione CKD-EPI.

Parte 3 (Anziani):

• È a rischio suicidio. Ha tentato il suicidio negli ultimi 12 mesi o è a rischio di suicidio, come determinato dal PI, dal colloquio psichiatrico e/o dal C-SSRS di base.

• Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

  • qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima somministrazione. Saranno consentiti farmaci sostitutivi dell'ormone tiroideo (fare riferimento al protocollo);
  • qualsiasi farmaco noto per essere induttore significativo degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima della prima somministrazione. Verranno consultate fonti appropriate (ad es. Flockhart Table™) per confermare la mancanza di interazione PK/PD con il farmaco oggetto dello studio.
• VFG ≤ 70 ml/min/1,73 m2, come stimato dall'equazione CKD-EPI.

Parte 4 (Effetto del cibo):

• È intollerante al lattosio.

• Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

  • qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima somministrazione;
  • qualsiasi farmaco noto per essere induttore significativo degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima della prima somministrazione. Verranno consultate fonti appropriate (ad es. Flockhart Table™) per confermare la mancanza di interazione PK/PD con il farmaco oggetto dello studio.
• VFG ≤ 80 ml/min/1,73 m2, come stimato dall'equazione CKD-EPI.