Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CMS121, een kandidaat-geneesmiddel voor de ziekte van Alzheimer, bij gezonde proefpersonen (CMS121)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor inschrijving, moeten proefpersonen aan alle volgende opnamecriteria voldoen:

Alle onderwerpen:

• In staat om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen; vrijwillig geldige, ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft; bereid en in staat zijn om te voldoen aan het studieschema, de vereisten en beperkingen.
• Continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering geen nicotinehoudende producten heeft gebruikt.
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2 bij het screeningsbezoek.
• In goede algemene gezondheid, vrij van klinisch significante medische of psychiatrische aandoeningen, op basis van medische/chirurgische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtests.
• Alle laboratoriumparameters (serumchemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoek) vallen binnen het referentiebereik of worden door de PI tijdens het screeningsbezoek als niet klinisch significant beschouwd.
• Negatieve resultaten voor testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) (zoals beschreven in het protocol) tijdens het screeningsbezoek.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten bij het screeningsbezoek en de eerste check-in een negatief resultaat hebben voor de zwangerschapstest en mogen geen borstvoeding geven.
• In staat om meerdere capsules door te slikken.
• Adequate veneuze toegang in de linker- of rechterarm om het verzamelen van de vereiste bloedmonsters mogelijk te maken.

Deel 1 (SAD) en 2 (MAD):

• Gezond, volwassen, man of vrouw, van 19 tot en met 60 jaar bij het screeningsbezoek.

  • Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd.

  • Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, worden als volgt gedefinieerd:

    • Personen die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

      • hysteroscopische sterilisatie;
      • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
      • hysterectomie;
      • bilaterale ovariëctomie. of
    • Personen die postmenopauzaal (PMP) zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die consistent zijn met de PMP-status.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten de in het protocol gespecificeerde richtlijnen voor anticonceptie volgen.
• Vitale functies moeten binnen het door het protocol gespecificeerde bereik vallen.
• Geen aanwezigheid van een klinisch significante ECG-afwijking zoals beoordeeld door de PI of gekwalificeerde aangewezen persoon en volgens protocol-gespecificeerde bereiken.

Deel 3 (Ouderen):

• Gezond, volwassen, man of vrouw, van 65 tot en met 85 jaar bij het screeningsbezoek.

  • Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd.

  • Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, worden als volgt gedefinieerd:

    • Personen die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

      • hysteroscopische sterilisatie;
      • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
      • hysterectomie;
      • bilaterale ovariëctomie. of
    • Personen die postmenopauzaal (PMP) zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die consistent zijn met de PMP-status.

of

• Personen die PMP zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en FSH-serumspiegels die overeenkomen met de PMP-status.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten de in het protocol gespecificeerde richtlijnen voor anticonceptie volgen.
  • Vitale functies moeten binnen het door het protocol gespecificeerde bereik vallen.
  • Het QTcF-interval is ≤ 450 msec (mannen) of ≤ 470 msec (vrouwen) en de ECG-bevindingen worden door de PI of aangewezen persoon tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de eerste dosering als normaal of niet klinisch significant beschouwd.

Deel 4 (Voedseleffect):

• Gezond, volwassen, man of vrouw, van 19 tot en met 60 jaar bij het screeningsbezoek.

  • Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd.

  • Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, worden als volgt gedefinieerd:

    • Personen die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

      • hysteroscopische sterilisatie;
      • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
      • hysterectomie;
      • bilaterale ovariëctomie. of
    • Personen die PMP zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en FSH-serumspiegels die overeenkomen met de PMP-status.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten de in het protocol gespecificeerde richtlijnen voor anticonceptie volgen.
• Vitale functies moeten binnen het door het protocol gespecificeerde bereik vallen.
• Het QTcF-interval is ≤ 450 msec (mannen) of ≤ 470 msec (vrouwen) en de ECG-bevindingen worden door de PI of aangewezen persoon tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de eerste dosering als normaal of niet klinisch significant beschouwd.
• In staat zijn om een ​​gestandaardiseerd vetrijk/calorierijk ontbijt volledig te consumeren, zoals vereist door het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, moeten van het onderzoek worden uitgesloten:

Alle onderwerpen:

• Is mentaal of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
• Geschiedenis of aanwezigheid van maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom) of carcinoom in situ van de baarmoederhals.
• Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een extra risico voor de proefpersoon kan vormen door hun deelname aan het onderzoek naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
• Bewijs van klinisch relevante medische aandoeningen, waaronder cardiovasculaire, hematologische, psychiatrische, gastro-intestinale, hepatische, nier-, reumatologische, auto-immuun-, endocriene, pulmonaire, neurologische of dermatologische aandoeningen naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
• Geschiedenis van huiduitslag(en) geassocieerd met het gebruik van medicatie(s).
• Elke aandoening (bijv. chronische diarree) of eerdere operatie (bijv. gastric bypass) die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren.
• Klinisch significante chirurgische ingreep binnen 90 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Klinisch significante acute ziekte of infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering.
• Geschiedenis van significante medicijnallergieën, waaronder een geschiedenis van anafylactische reactie.
• Familiegeschiedenis van plotseling overlijden bij een verder gezond persoon.
• Positieve cotinine in urine bij het screeningsbezoek of bij de eerste check-in.
• Overmatig alcoholgebruik, gedefinieerd als wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden alcohol (1 eenheid = 12 vloeibare ounces bier, 5 vloeibare ounces wijn of 1,5 vloeibare ounces [1 shot] gedistilleerde drank of likeur), binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Positief testresultaat voor alcohol- of drugsmisbruik bij het screeningsbezoek of eerste check-in, of geschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Zware cafeïnedrinker (gedefinieerd als consumptie van >5 porties cafeïnehoudende dranken [bijv. koffie, thee, cola, energiedrankjes] per dag).
• Weigering om af te zien van zware fysieke activiteit vanaf de screening tot de eerste check-in.
• Onwil om blootstelling aan de zon en/of fototherapie te vermijden gedurende 72 uur na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar is met het studiedieet, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat binnen 30 dagen of biologische geneesmiddelen gedurende 90 dagen (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosering, of momenteel deelnemen aan een andere studie van een onderzoeksgeneesmiddel of biologische geneesmiddelen, of een medisch hulpmiddel.
• Verlies of donatie van >500 ml bloed binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of donatie van plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering.
• Werknemer of familielid van de PI, personeel van de onderzoekslocatie of sponsor.
• Elke andere reden die naar het oordeel van de PI het vak ongeschikt zou maken voor inschrijving voor een opleiding.

Delen 1 (SAD):

• Geschiedenis of aanwezigheid van:

  • risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom of plotselinge onverwachte hartdood op jonge leeftijd);
  • zieke sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, symptomatische of significante hartritmestoornissen, verlengd QTcF-interval of geleidingsafwijkingen;
  • ischemische hartziekte, symptomatische aritmieën of slecht gecontroleerde hypertensie.
  • aandoeningen die predisponeren voor QT-verlenging, inclusief pathologische Q-golf.

• Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

  • alle medicijnen, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering;
  • alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Geschikte bronnen (bijv. Flockhart Table™) zullen worden geraadpleegd om het gebrek aan PK/farmacodynamische (PD)-interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen;
  • alle geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosering.
• Allergie voor pleisters, zelfklevend verband of medische tape.
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≤ 80 ml/min/1,73 m2, zoals geschat door de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking.

Deel 2 (MAD):

• Geschiedenis of aanwezigheid van:

  • risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom of plotselinge onverwachte hartdood op jonge leeftijd);
  • zieke sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, symptomatische of significante hartritmestoornissen, verlengd QTcF-interval of geleidingsafwijkingen;
  • ischemische hartziekte, symptomatische aritmieën of slecht gecontroleerde hypertensie.
  • aandoeningen die predisponeren voor QT-verlenging, inclusief pathologische Q-golf.

• Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

  • alle medicijnen, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering;
  • alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Geschikte bronnen (bijv. Flockhart Table™) zullen worden geraadpleegd om het ontbreken van PK/PD-interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen;
  • alle geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosering.
• Loopt het risico zelfmoord te plegen. Heeft in de afgelopen 12 maanden een zelfmoordpoging gedaan of loopt het risico op zelfmoord, zoals bepaald door de PI, het psychiatrisch interview en/of de baseline C-SSRS.
• Allergie voor pleisters, zelfklevend verband of medische tape.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, zoals geschat door de CKD-EPI-vergelijking.

Deel 3 (Ouderen):

• Loopt het risico zelfmoord te plegen. Heeft in de afgelopen 12 maanden een zelfmoordpoging gedaan of loopt het risico op zelfmoord, zoals bepaald door de PI, het psychiatrisch interview en/of de baseline C-SSRS.

• Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

  • alle medicijnen, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Schildklierhormoon vervangende medicatie (zie protocol) is toegestaan;
  • alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Geschikte bronnen (bijv. Flockhart Table™) zullen worden geraadpleegd om het gebrek aan PK/PD-interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen.
• GFR ≤ 70 ml/min/1,73 m2, zoals geschat door de CKD-EPI-vergelijking.

Deel 4 (Voedseleffect):

• Is lactose-intolerant.

• Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

  • alle medicijnen, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering;
  • alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Geschikte bronnen (bijv. Flockhart Table™) zullen worden geraadpleegd om het gebrek aan PK/PD-interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen.
• GFR ≤ 80 ml/min/1,73 m2, zoals geschat door de CKD-EPI-vergelijking.