Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do CMS121, um candidato a medicamento para a doença de Alzheimer, em indivíduos saudáveis (CMS121)

Critério de inclusão:

Para se qualificar para inscrição, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

Todos os assuntos:

• Capaz de compreender o documento de consentimento informado por escrito; fornece voluntariamente um consentimento informado válido e assinado por escrito; disposto e capaz de cumprir o cronograma de estudo, requisitos e restrições.
• Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da primeira dose.
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 na consulta de triagem.
• Em boa saúde geral, livre de doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa, com base na história médica/cirúrgica, exame físico e testes laboratoriais clínicos.
• Todos os parâmetros laboratoriais (química sérica, hematologia, coagulação e urinálise) estão dentro do intervalo de referência ou considerados não clinicamente significativos pelo PI, na visita de triagem.
• Resultados negativos para os testes do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) (conforme descrito no protocolo) na consulta de triagem.
• Indivíduos do sexo feminino devem ter resultados negativos para teste de gravidez na visita de triagem e no primeiro check-in e não devem estar amamentando.
• Capaz de engolir várias cápsulas.
• Acesso venoso adequado no braço esquerdo ou direito para permitir a coleta das amostras de sangue necessárias.

Partes 1 (SAD) e 2 (MAD):

• Saudável, adulto, masculino ou feminino, de 19 a 60 anos de idade, inclusive, na consulta de triagem.

  • Mulheres com potencial para engravidar.

  • Mulheres sem potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Indivíduos que foram submetidos a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dosagem:

      • esterilização histeroscópica;
      • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
      • histerectomia;
      • ooforectomia bilateral. ou
    • Indivíduos na pós-menopausa (PMP) com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o estado de PMP.
• As mulheres com potencial para engravidar e os indivíduos do sexo masculino devem seguir as orientações de contracepção especificadas no protocolo.
• Os sinais vitais devem estar dentro dos intervalos especificados pelo protocolo.
• Nenhuma presença de anormalidade de ECG clinicamente significativa, conforme julgado pelo PI ou designado qualificado e de acordo com as faixas especificadas pelo protocolo.

Parte 3 (Idosos):

• Saudável, adulto, masculino ou feminino, de 65 a 85 anos de idade, inclusive, na consulta de triagem.

  • Mulheres com potencial para engravidar.

  • Mulheres sem potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Indivíduos que foram submetidos a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dosagem:

      • esterilização histeroscópica;
      • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
      • histerectomia;
      • ooforectomia bilateral. ou
    • Indivíduos na pós-menopausa (PMP) com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o estado de PMP.

ou

• Indivíduos que são PMP com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dosagem e níveis séricos de FSH consistentes com status de PMP.

  • As mulheres com potencial para engravidar e os indivíduos do sexo masculino devem seguir as orientações de contracepção especificadas no protocolo.
  • Os sinais vitais devem estar dentro dos intervalos especificados pelo protocolo.
  • O intervalo QTcF é ≤450 ms (homens) ou ≤470 ms (mulheres) e tem achados de ECG considerados normais ou não clinicamente significativos pelo PI ou designado na visita de triagem e antes da primeira dosagem.

Parte 4 (Efeito da Comida):

• Saudável, adulto, masculino ou feminino, de 19 a 60 anos de idade, inclusive, na consulta de triagem.

  • Mulheres com potencial para engravidar.

  • Mulheres sem potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Indivíduos que foram submetidos a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dosagem:

      • esterilização histeroscópica;
      • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
      • histerectomia;
      • ooforectomia bilateral. ou
    • Indivíduos que são PMP com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dosagem e níveis séricos de FSH consistentes com status de PMP.
• As mulheres com potencial para engravidar e os indivíduos do sexo masculino devem seguir as orientações de contracepção especificadas no protocolo.
• Os sinais vitais devem estar dentro dos intervalos especificados pelo protocolo.
• O intervalo QTcF é ≤450 ms (homens) ou ≤470 ms (mulheres) e tem achados de ECG considerados normais ou não clinicamente significativos pelo PI ou designado na visita de triagem e antes da primeira dosagem.
• Capaz de consumir completamente um café da manhã padronizado com alto teor de gordura/alto teor calórico, conforme exigido pelo protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios devem ser excluídos do estudo:

Todos os assuntos:

• Está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo.
• História ou presença de malignidade nos últimos 2 anos, com exceção de câncer de pele localizado adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular) ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI ou designado, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo na opinião do PI ou designado.
• Evidência de doença médica clinicamente relevante, incluindo distúrbios cardiovasculares, hematológicos, psiquiátricos, gastrointestinais, hepáticos, renais, reumatológicos, autoimunes, endócrinos, pulmonares, neurológicos ou dermatológicos na opinião do PI ou designado.
• História de erupção cutânea associada ao uso de qualquer medicamento.
• Qualquer condição (por exemplo, diarreia crônica) ou cirurgia anterior (por exemplo, bypass gástrico) que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento.
• Procedimento cirúrgico clinicamente significativo dentro de 90 dias antes da consulta de triagem.
• Doença aguda ou infecção clinicamente significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose.
• História de alergias medicamentosas significativas, incluindo história de reação anafilática.
• História familiar de morte súbita em um indivíduo saudável.
• Cotinina urinária positiva na visita de triagem ou no primeiro check-in.
• Uso excessivo de álcool, definido como ingestão semanal de mais de 14 unidades de álcool (1 unidade = 12 onças fluidas de cerveja, 5 onças fluidas de vinho ou 1,5 onças fluidas [1 dose] de destilados ou bebidas alcoólicas), dentro de 6 meses antes da visita de triagem.
• Resultado de teste positivo para abuso de álcool ou drogas na visita de triagem ou primeiro check-in, ou histórico de abuso de álcool e/ou drogas nos últimos 2 anos antes da visita de triagem.
• Bebedor pesado de cafeína (definido como consumo de > 5 porções de bebidas com cafeína [por exemplo, café, chá, cola, bebidas energéticas] por dia).
• Recusa em abster-se de atividade física extenuante desde a triagem até o primeiro check-in.
• Relutância em evitar exposição ao sol e/ou fototerapia por 72 horas após a última dose do medicamento em estudo.
• Esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do PI ou designado, nos 30 dias anteriores à primeira dosagem.
• Uso de qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias ou biológicos por 90 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) antes da primeira dosagem, ou atualmente participando de outro estudo de um medicamento experimental ou biológico, ou um dispositivo médico.
• Perda ou doação de >500 mL de sangue dentro de 56 dias antes da administração do medicamento do estudo, ou doação de plasma dentro de 30 dias antes da primeira dosagem.
• Funcionário ou membro da família do PI, pessoal do local do estudo ou Patrocinador.
• Qualquer outro motivo que, na opinião do PI, torne o sujeito inadequado para inscrição no estudo.

Partes 1 (SAD):

• História ou presença de:

  • fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita cardíaca inesperada em uma idade jovem);
  • síndrome do seio doente, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca sintomática ou significativa, intervalo QTcF prolongado ou anormalidades de condução;
  • cardiopatia isquêmica, arritmias sintomáticas ou hipertensão mal controlada.
  • condições que predispõem ao prolongamento do intervalo QT, incluindo onda Q patológica.

• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

  • quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos iniciados 14 dias antes da primeira dose;
  • quaisquer drogas conhecidas por serem indutoras significativas de enzimas CYP e/ou P gp, incluindo Erva de São João, por 28 dias antes da primeira dosagem. Fontes apropriadas (por exemplo, Flockhart Table™) serão consultadas para confirmar a falta de interação PK/farmacodinâmica (PD) com o medicamento do estudo;
  • qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT/QTc dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dosagem.
• Alergia a band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo.
• Taxa de filtração glomerular (TFG) ≤ 80 mL/min/1,73 m2, estimado pela equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

Parte 2 (MAD):

• História ou presença de:

  • fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita cardíaca inesperada em uma idade jovem);
  • síndrome do seio doente, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca sintomática ou significativa, intervalo QTcF prolongado ou anormalidades de condução;
  • cardiopatia isquêmica, arritmias sintomáticas ou hipertensão mal controlada.
  • condições que predispõem ao prolongamento do intervalo QT, incluindo onda Q patológica.

• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

  • quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos iniciados 14 dias antes da primeira dose;
  • quaisquer drogas conhecidas por serem indutoras significativas de enzimas CYP e/ou P gp, incluindo Erva de São João, por 28 dias antes da primeira dosagem. Fontes apropriadas (por exemplo, Flockhart Table™) serão consultadas para confirmar a falta de interação PK/PD com o medicamento do estudo;
  • qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT/QTc dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dosagem.
• Corre risco de suicídio. Tentou suicídio nos últimos 12 meses ou está em risco de suicídio, conforme determinado pelo PI, entrevista psiquiátrica e/ou C-SSRS de linha de base.
• Alergia a band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo.
• TFG ≤ 80 mL/min/1,73 m2, estimado pela equação CKD-EPI.

Parte 3 (Idosos):

• Corre risco de suicídio. Tentou suicídio nos últimos 12 meses ou está em risco de suicídio, conforme determinado pelo PI, entrevista psiquiátrica e/ou C-SSRS de linha de base.

• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

  • quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos, começando 14 dias antes da primeira dose. Medicação de reposição de hormônio tireoidiano (consulte o protocolo) será permitida;
  • quaisquer drogas conhecidas por serem indutoras significativas de enzimas CYP e/ou P gp, incluindo Erva de São João, por 28 dias antes da primeira dosagem. Fontes apropriadas (por exemplo, Flockhart Table™) serão consultadas para confirmar a falta de interação PK/PD com o medicamento do estudo.
• TFG ≤ 70 mL/min/1,73 m2, estimado pela equação CKD-EPI.

Parte 4 (Efeito da Comida):

• É intolerante à lactose.

• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

  • quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos iniciados 14 dias antes da primeira dose;
  • quaisquer drogas conhecidas por serem indutoras significativas de enzimas CYP e/ou P gp, incluindo Erva de São João, por 28 dias antes da primeira dosagem. Fontes apropriadas (por exemplo, Flockhart Table™) serão consultadas para confirmar a falta de interação PK/PD com o medicamento do estudo.
• TFG ≤ 80 mL/min/1,73 m2, estimado pela equação CKD-EPI.