Безопасность, переносимость и фармакокинетика CMS121, препарата-кандидата для лечения болезни Альцгеймера, у здоровых субъектов (CMS121)

Критерии включения:

Чтобы претендовать на зачисление, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

Все предметы:

• Способность понимать письменный документ информированного согласия; добровольно предоставляет действительное, подписанное письменное информированное согласие; желающие и способные соблюдать график обучения, требования и ограничения.
• Постоянный некурящий, который не использовал никотинсодержащие продукты в течение как минимум 3 месяцев до первого приема.
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 32,0 кг/м2 на скрининговом визите.
• Хорошее общее состояние здоровья, отсутствие клинически значимых медицинских или психических заболеваний, на основании истории болезни/операций, медицинского осмотра и клинических лабораторных анализов.
• Все лабораторные параметры (химический анализ сыворотки, гематология, коагуляция и анализ мочи) находятся в пределах нормы или считаются клинически незначимыми PI на скрининговом визите.
• Отрицательные результаты тестов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС) (как указано в протоколе) во время скринингового визита.
• Субъекты женского пола должны иметь отрицательные результаты теста на беременность при скрининговом посещении и при первой регистрации и не должны быть в период лактации.
• Способен проглотить несколько капсул.
• Адекватный венозный доступ на левой или правой руке для сбора необходимых образцов крови.

Части 1 (SAD) и 2 (MAD):

• Здоровый, взрослый, мужчина или женщина, в возрасте от 19 до 60 лет включительно, на скрининговом визите.

  • Женщины детородного возраста.

  • Женщины с недетородным потенциалом определяются следующим образом:

    • Лица, прошедшие одну из следующих процедур стерилизации не менее чем за 6 месяцев до первой дозы:

      • гистероскопическая стерилизация;
      • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
      • гистерэктомия;
      • двусторонняя овариэктомия. или
    • Лица в постменопаузе (ПМП) с аменореей в течение как минимум 1 года до первого дозирования и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, соответствующими статусу ПМП.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны следовать указаниям протокола по контрацепции.
• Показатели жизненно важных функций должны находиться в пределах, указанных в протоколе.
• Отсутствие клинически значимой аномалии на ЭКГ по оценке PI или квалифицированного назначенного лица и в соответствии с диапазонами, указанными в протоколе.

Часть 3 (Пожилые):

• Здоровый, взрослый, мужчина или женщина, в возрасте 65-85 лет включительно, на скрининговом визите.

  • Женщины детородного возраста.

  • Женщины с недетородным потенциалом определяются следующим образом:

    • Лица, прошедшие одну из следующих процедур стерилизации не менее чем за 6 месяцев до первой дозы:

      • гистероскопическая стерилизация;
      • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
      • гистерэктомия;
      • двусторонняя овариэктомия. или
    • Лица в постменопаузе (ПМП) с аменореей в течение как минимум 1 года до первого дозирования и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, соответствующими статусу ПМП.

или

• Лица с ПМП с аменореей в течение как минимум 1 года до первой дозы и уровнями ФСГ в сыворотке, соответствующими статусу ПМП.

  • Женщины детородного возраста и мужчины должны следовать инструкциям по контрацепции, указанным в протоколе.
  • Показатели жизненно важных функций должны находиться в пределах, указанных в протоколе.
  • Интервал QTcF составляет ≤450 мс (мужчины) или ≤470 мс (женщины), а результаты ЭКГ считаются нормальными или не клинически значимыми ИП или уполномоченным лицом во время скринингового визита и до первого введения дозы.

Часть 4 (Эффект еды):

• Здоровый, взрослый, мужчина или женщина, в возрасте от 19 до 60 лет включительно, на скрининговом визите.

  • Женщины детородного возраста.

  • Женщины с недетородным потенциалом определяются следующим образом:

    • Лица, прошедшие одну из следующих процедур стерилизации не менее чем за 6 месяцев до первой дозы:

      • гистероскопическая стерилизация;
      • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
      • гистерэктомия;
      • двусторонняя овариэктомия. или
    • Лица с ПМП с аменореей в течение как минимум 1 года до первой дозы и уровнями ФСГ в сыворотке, соответствующими статусу ПМП.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны следовать инструкциям по контрацепции, указанным в протоколе.
• Показатели жизненно важных функций должны находиться в пределах, указанных в протоколе.
• Интервал QTcF составляет ≤450 мс (мужчины) или ≤470 мс (женщины), а результаты ЭКГ считаются нормальными или не клинически значимыми ИП или уполномоченным лицом во время скринингового визита и до первого введения дозы.
• Способны полностью потреблять стандартизированный завтрак с высоким содержанием жиров/калорий, как того требует протокол исследования.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, должны быть исключены из исследования:

Все предметы:

• Является психически или юридически недееспособным или имеет серьезные эмоциональные проблемы во время скринингового визита или ожидается во время проведения исследования.
• История или наличие злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением адекватно леченного локализованного рака кожи (базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома) или карциномы in situ шейки матки.
• Любое заболевание в анамнезе, которое, по мнению PI или уполномоченного лица, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании, по мнению PI или уполномоченного лица.
• Доказательства клинически значимого заболевания, включая сердечно-сосудистые, гематологические, психические, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, ревматологические, аутоиммунные, эндокринные, легочные, неврологические или дерматологические расстройства, по мнению ИП или назначенного лица.
• Кожная сыпь(и) в анамнезе, связанная с применением каких-либо лекарств.
• Любое состояние (например, хроническая диарея) или предшествующая хирургическая операция (например, обходной желудочный анастомоз), которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственного средства.
• Клинически значимое хирургическое вмешательство в течение 90 дней до скринингового визита.
• Клинически значимое острое заболевание или инфекция в течение 14 дней до первого приема.
• История значительной лекарственной аллергии, включая историю анафилактической реакции.
• Семейный анамнез внезапной смерти у здорового в остальном человека.
• Положительный котинин в моче при скрининговом посещении или при первой регистрации.
• Чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как еженедельное потребление более 14 единиц алкоголя (1 единица = 12 жидких унций пива, 5 жидких унций вина или 1,5 жидких унций [1 шот] дистиллированного спирта или спиртных напитков) в течение 6 месяцев. до посещения скрининга.
• Положительный результат теста на злоупотребление алкоголем или наркотиками во время скринингового визита или первой регистрации, или история злоупотребления алкоголем и/или наркотиками в течение последних 2 лет до скринингового визита.
• Злоупотребление кофеином (определяется как потребление > 5 порций напитков с кофеином [например, кофе, чай, кола, энергетические напитки] в день).
• Отказ воздерживаться от напряженной физической активности с момента скрининга до первой регистрации.
• Нежелание избегать пребывания на солнце и/или фототерапии в течение 72 часов после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Соблюдал диету, несовместимую с исследуемой диетой, по мнению ИП или уполномоченного лица, в течение 30 дней до первого приема дозы.
• Использование любого исследуемого лекарственного средства или устройства в течение 30 дней или биологических препаратов в течение 90 дней (или 5 периодов полувыведения лекарственного средства, в зависимости от того, что больше) до первого приема или участие в настоящее время в другом исследовании исследуемого лекарственного средства или биологических препаратов, или медицинское устройство.
• Потеря или донорство > 500 мл крови в течение 56 дней до введения исследуемого препарата или донорство плазмы в течение 30 дней до первого приема.
• Сотрудник или член семьи PI, персонал исследовательского центра или Спонсор.
• Любая другая причина, которая, по мнению PI, сделает субъекта непригодным для зачисления на исследование.

Части 1 (САД):

• История или наличие:

  • факторы риска Torsade de Pointes (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапная неожиданная сердечная смерть в молодом возрасте);
  • синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, симптоматическая или выраженная сердечная аритмия, удлиненный интервал QTcF или нарушения проводимости;
  • ишемическая болезнь сердца, симптоматические аритмии или плохо контролируемая артериальная гипертензия.
  • состояния, предрасполагающие к удлинению интервала QT, включая патологический зубец Q.

• Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

  • любые лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первого приема;
  • любые препараты, которые, как известно, являются значительными индукторами ферментов CYP и/или P gp, включая зверобой продырявленный, в течение 28 дней до первого приема. Будут проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart Table™) для подтверждения отсутствия ФК/фармакодинамического (ФД) взаимодействия с исследуемым препаратом;
  • любые препараты, удлиняющие интервал QT/QTc в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первого приема.
• Аллергия на лейкопластырь, лейкопластырь или медицинскую ленту.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 80 мл/мин/1,73 м2, согласно уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).

Часть 2 (БЕЗУМНАЯ):

• История или наличие:

  • факторы риска Torsade de Pointes (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапная неожиданная сердечная смерть в молодом возрасте);
  • синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, симптоматическая или выраженная сердечная аритмия, удлиненный интервал QTcF или нарушения проводимости;
  • ишемическая болезнь сердца, симптоматические аритмии или плохо контролируемая артериальная гипертензия.
  • состояния, предрасполагающие к удлинению интервала QT, включая патологический зубец Q.

• Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

  • любые лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первого приема;
  • любые препараты, которые, как известно, являются значительными индукторами ферментов CYP и/или P gp, включая зверобой продырявленный, в течение 28 дней до первого приема. Будут проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart Table™) для подтверждения отсутствия взаимодействия ФК/ФД с исследуемым препаратом;
  • любые препараты, удлиняющие интервал QT/QTc в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первого приема.
• Находится на грани суицида. Пытался покончить жизнь самоубийством в течение последних 12 месяцев или подвергается риску самоубийства, что определяется PI, психиатрическим опросом и/или базовым C-SSRS.
• Аллергия на лейкопластырь, лейкопластырь или медицинскую ленту.
• СКФ ≤ 80 мл/мин/1,73 м2, согласно уравнению CKD-EPI.

Часть 3 (Пожилые):

• Находится на грани суицида. Пытался покончить жизнь самоубийством в течение последних 12 месяцев или подвергается риску самоубийства, что определяется PI, психиатрическим опросом и/или базовым C-SSRS.

• Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

  • любые лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первого приема. Заместительные препараты гормонов щитовидной железы (см. протокол) будут разрешены;
  • любые препараты, которые, как известно, являются значительными индукторами ферментов CYP и/или P gp, включая зверобой продырявленный, в течение 28 дней до первого приема. Будут проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart Table™), чтобы подтвердить отсутствие взаимодействия ФК/ФД с исследуемым препаратом.
• СКФ ≤ 70 мл/мин/1,73 м2, согласно уравнению CKD-EPI.

Часть 4 (Эффект еды):

• Непереносимость лактозы.

• Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

  • любые лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первого приема;
  • любые препараты, которые, как известно, являются значительными индукторами ферментов CYP и/или P gp, включая зверобой продырявленный, в течение 28 дней до первого приема. Будут проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart Table™), чтобы подтвердить отсутствие взаимодействия ФК/ФД с исследуемым препаратом.
• СКФ ≤ 80 мл/мин/1,73 м2, согласно уравнению CKD-EPI.