PhI 到实体瘤和 PhII 到局部晚期或 mTNBC

纳入标准：

• 签署知情同意书之日年满18周岁，能够为试验提供书面知情同意书。
• 在第一阶段，允许组织学或细胞学证实的晚期实体瘤患者参加本研究。 mTNBC 是首选的癌症类型，尽管所有实体瘤都符合 I 期临床试验的条件。 在 II 期，组织学或细胞学证实无法切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者，其特征是缺乏人表皮生长因子 2 (HER2)、雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 的表达，允许参加本研究.
• 在 I 期，在 0 到 3 线可用标准护理（即 靶向治疗、免疫治疗和/或化疗）允许参加本研究。 如果已使用抗癌药物，则清除期为 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）。 在II期，允许未接受任何系统抗癌治疗或1年前新辅助或辅助治疗后进展的mTNBC患者（从最后一剂新辅助或辅助治疗到随机化日期超过1年）参加这项研究。
• 在第一阶段，不需要生物标志物测试。 在第二阶段，将对生物标志物测试进行回顾性测试。 患者能够提供肿瘤活检样本和血液样本用于 PI3K/AKT/PTEN、BRCA 基因改变和 PD-L1 表达水平。 否则，将接受存档的肿瘤组织样本或新获得的肿瘤病灶的核心或切除活组织检查用于生物标志物测试。 福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 的肿瘤组织块最好在载玻片上切片。
• 根据 RECIST 1.1 具有可测量的疾病，根据局部图像研究评估，未接受放射治疗。
• 患者在 I 期和 II 期的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现评分必须为 0 或 1。
• 具有如下定义的足够器官功能。 如果样本是在研究治疗开始前 10 天内采集的，则可以免除第 1 天的相同测试以避免冗余。
• 血液学：
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
• I期血小板在正常范围内，II期血小板计数≥100,000/μl
• 血红蛋白≥9.0 g/dL 或≥5.6 mmol/L
• 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (rRBC) 输注。
• 肾脏
• 肌酐≤1.5 × ULN 或
• 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，根据机构标准肌酐清除率测量或计算（GFR 也可用于代替肌酐或肌酐清除率）≥30 mL/min。
• 肝脏
• 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤1.0 ×ULN。
• AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（≤5 × ULN 对于有肝转移的参与者）。
• 凝血
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。
• 非2型糖尿病患者空腹血糖≤126 mg/dL或≤7.0 mmol/L，2型糖尿病患者空腹血糖≤167 mg/dL或≤9.3 mmol/L；或糖化血红蛋白 (HbA1c) ≤8%。
• 根据研究者的评估，预期寿命为 24 周或更长。
• 患者已经从与化疗、放疗和外科手术相关的不良事件中恢复到 1 级或更低的 CTCAE v5.0 排除稳定症状（例如 脱发、皮肤色素沉着）。
• 患者必须同意在研究期间和停药后至少 90 天内使用有效的避孕措施，如下所示：
• 完全禁欲（如果这是他们喜欢的和通常的生活方式）
• 宫内节育器 (IUD) 或激素释放系统 (IUS)
• 避孕植入物
• 口服避孕药（使用额外的屏障方法）或
• 有一个确认无精子症的输精管结扎伴侣
• 男性患者必须同意从入组到最后一剂研究治疗后 90 天使用适当的避孕方法。
• 患者能够吞咽并保留口服药物，无胃肠道疾病干扰药物吸收。

排除标准：

• 具有生育潜力的女性 (WOCBP)，其尿妊娠试验呈阳性（例如 治疗前 72 小时内）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 在第一次研究药物给药前 30 天内接受过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 有自身免疫性疾病病史或免疫缺陷诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 最近进行过需要住院的大手术（从随机分组后 <3 个月）或使用静脉注射抗生素治疗全身感染（从随机分组后 <2 个月）。
• 在过去 3 年内患有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤（注意：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌的参与者）。
• 癫痫病史可能导致需要抗癫痫药物的癫痫发作；脑动静脉畸形；或颅内肿块，例如引起水肿或占位效应的神经鞘瘤和脑膜瘤。
• 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
• 对 LAE005 或 afuresertib 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或并发肺炎。
• 纽约心脏协会 II 级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去 6 个月内的心肌梗塞或过去 6 个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常。
• 经 Frederica 校正公式校正后的 QTc 间期延长，男性≥450 毫秒，女性≥470 毫秒；除非因起搏器引起的右束支传导阻滞或左束支传导阻滞导致 QTc 间期延长。
• 存在不受控制的高血压（收缩压 >160 mmHg 或舒张压 >100 mmHg）。 允许有高血压病史的患者，前提是通过抗高血压治疗将血压控制在这些范围内。
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为 HBsAg 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）和 HIV 感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最大利益参与，在治疗研究者看来。
• 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰参与者配合研究要求的能力。
• 使用白蛋白结合型紫杉醇的任何医学禁忌症。
• 接受强 CYP3CA、OATP、BRCP 底物或诱导剂的患者。 有关这些违禁药物的列表，请参阅相关部分。
• 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后 90 天。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。