PhI na pevné nádory a PhII na lokálně pokročilé nebo mTNBC

Kritéria pro zařazení:

• Být ve věku ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu a být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Ve fázi I mohou být do této studie zařazeni pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory. mTNBC je preferovaný typ rakoviny, který se má zapsat, ačkoli všechny solidní nádory jsou kvalifikovány ve fázi I. Ve fázi II mohou být do této studie zařazeni pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým TNBC charakterizovaným absencí exprese lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR). .
• Ve fázi I pacienti s pokročilými solidními nádory, kteří progredovali po 0 až 3 liniích dostupné standardní péče (tj. do této studie mohou být zařazeni cílená terapie, imunoterapie a/nebo chemoterapie). Pokud byly použity protirakovinné léky, je vymývací období 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší). Ve fázi II jsou povoleni pacienti s mTNBC, kteří nepodstoupili žádnou systematickou protinádorovou léčbu nebo kteří progredovali po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě před 1 rokem (před více než 1 rokem od poslední dávky neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie do data randomizace). být zapsán do tohoto studia.
• Ve fázi I není vyžadován žádný test biomarkerů. Ve fázi II budou testy biomarkerů testovány retrospektivně. Pacient je schopen poskytnout vzorky biopsie nádoru a vzorky krve pro PI3K/AKT/PTEN, změny genu BRCA a hladinu exprese PD-L1. V opačném případě bude k testu biomarkerů přijat archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze. Bloky nádorové tkáně fixované ve formalínu a zalité v parafínu (FFPE) jsou preferovány pro řezání na sklíčka.
• Mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno lokální obrazovou studií, které neprošlo radioterapií.
• Pacienti musí mít výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 ve fázi I i II.
• Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Pokud jsou vzorky odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby, lze upustit od stejných testů v den 1, aby se předešlo nadbytečnosti.
• Hematologické:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
• Krevní destičky v normálním rozmezí ve fázi I a počet krevních destiček ≥100 000/µl ve fázi II
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l
• Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (rRBC) během posledních 2 týdnů.
• Renální
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN NEBO
• Měřeno nebo vypočteno podle institucionální standardní clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu) ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × ústavní ULN.
• Jaterní
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1,0 × ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN.
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami).
• Koagulace
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Glukóza nalačno ≤126 mg/dl nebo ≤7,0 mmol/l pro pacienty bez diabetu 2. typu a ≤167 mg/dl nebo ≤9,3 mmol/l pro pacienty s diabetem 2. typu; nebo glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 %.
• Očekávaná délka života 24 týdnů nebo více na základě hodnocení zkoušejícího.
• Pacienti se zotavili z nežádoucích příhod spojených s chemoterapií, ozařováním a chirurgickým zákrokem jako předléčbou na stupeň 1 nebo nižší s CTCAE v5.0 s vyloučením stabilních symptomů (např. alopecie, hyperpigmentace kůže).
• Pacientky musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a alespoň 90 dnů po jejím ukončení, a to následovně:
• Úplná abstinence (pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života)
• Nitroděložní tělísko (IUD) nebo systém uvolňující hormony (IUS)
• Antikoncepční implantát
• Perorální antikoncepce (s další bariérovou metodou) NEBO
• Nechte partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce od zařazení do studie až do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacient je schopen polykat a uchovávat si perorální léky bez gastrointestinálních onemocnění, která by narušovala absorpci léku.

Kritéria vyloučení:

• Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči (např. do 72 hodin) před ošetřením. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Prodělal nedávný velký chirurgický zákrok vyžadující hospitalizaci (< 3 měsíce od randomizace) nebo použití IV antibiotik pro systémovou infekci (< 2 měsíce od randomizace).
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let (Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni).
• Anamnéza záchvatů stavu, který může predisponovat k záchvatu, který vyžaduje antiepileptické léky; mozková arteriovenózní malformace; nebo intrakraniální masy, jako jsou schwannomy a meningeomy, které způsobují edém nebo masový efekt.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na LAE005 nebo afuresertib a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má souběžnou pneumonitidu.
• Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců.
• Prodloužení korigovaného QTc intervalu, jak je korigováno pomocí Frederičina korekčního vzorce na ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy; ledaže by došlo k prodloužení intervalu QTc v důsledku blokády pravého raménka raménka nebo blokády levého raménka raménka kardiostimulátorem.
• Přítomnost nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický TK>100 mmHg). Pacienti s anamnézou hypertenze jsou povoleni za předpokladu, že TK je antihypertenzní léčbou kontrolován v rámci těchto limitů.
• Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako HBsAg reaktivní) nebo známého aktivního viru hepatitidy C (definované jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována) a infekce HIV.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
• Jakákoli lékařská kontraindikace použití nab-paclitaxelu.
• Pacienti, kteří dostávají silný substrát nebo induktor CYP3CA, OATP, BRCP. Seznam těchto zakázaných léků naleznete v související sekci.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.