PhI a tumori solidi e PhII a localmente avanzato o mTNBC

Criterio di inclusione:

• Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato ed essere in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Nella Fase I, i pazienti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente possono essere arruolati in questo studio. mTNBC è un tipo di cancro preferito da arruolare sebbene tutti i tumori solidi siano qualificati nella fase I. Nella fase II, i pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente caratterizzato dall'assenza di espressione del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) possono essere arruolati in questo studio .
• Nella Fase I, i pazienti con tumori solidi avanzati che sono progrediti dopo 0-3 linee di cura standard disponibili (es. terapia mirata, immunoterapia e/o chemioterapia) possono essere arruolati in questo studio. Se sono stati utilizzati farmaci antitumorali, il periodo di sospensione è di 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo). Nella fase II, sono ammessi i pazienti con mTNBC che non hanno ricevuto alcuna terapia antitumorale sistematica o che sono progrediti dopo terapia neoadiuvante o adiuvante 1 anno fa (più di 1 anno fa dall'ultima dose di terapia neoadiuvante o adiuvante alla data di randomizzazione) essere arruolati in questo studio.
• Nella fase I, non è richiesto alcun test sui biomarcatori. Nella fase II, i test sui biomarcatori saranno testati retrospettivamente. Il paziente è in grado di fornire campioni di biopsia tumorale e campioni di sangue per PI3K/AKT/PTEN, alterazioni del gene BRCA e livello di espressione di PD-L1. In caso contrario, il campione di tessuto tumorale archiviato o il nucleo appena ottenuto o la biopsia escissionale di una lesione tumorale saranno accettati per il test del biomarcatore. I blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti per essere sezionati sui vetrini.
• Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dallo studio dell'immagine locale, che non è stato sottoposto a radioterapia.
• I pazienti devono avere un punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 sia nella fase I che in quella II.
• Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. Se i campioni vengono raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, è possibile rinunciare agli stessi test del Giorno 1 per evitare ridondanza.
• Ematologico:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
• Piastrine nell'intervallo normale nella fase I e conta piastrinica ≥100.000/µl nella fase II
• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
• I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (rRBC) nelle ultime 2 settimane.
• Renale
• Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OR
• Misurato o calcolato in base alla clearance della creatinina standard istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale.
• Epatico
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN OPPURE bilirubina diretta ≤1,0 × ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN.
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).
• Coagulazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Glicemia a digiuno ≤126 mg/dL o ≤7,0 mmol/L per pazienti senza diabete di tipo 2 e ≤167 mg/dL o ≤9,3 mmol/L per pazienti con diabete di tipo 2; o emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤8%.
• Aspettativa di vita di 24 settimane o più in base alla valutazione dello sperimentatore.
• I pazienti si sono ripresi dagli eventi avversi associati a chemioterapia, radioterapia e operazione chirurgica come pre-trattamento al Grado 1 o inferiore con CTCAE v5.0 esclusi i sintomi stabili (ad es. alopecia, iperpigmentazione cutanea).
• I pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione come segue:
• Astinenza totale (se è il loro stile di vita preferito e abituale)
• Un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema di rilascio di ormoni (IUS)
• Un impianto contraccettivo
• Un contraccettivo orale (con metodo di barriera aggiuntivo) OPPURE
• Avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dall'arruolamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale senza che le malattie gastrointestinali interferiscano con l'assorbimento del farmaco.

Criteri di esclusione:

• Una donna in età fertile (WOCBP), che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad es. entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una storia di malattie autoimmuni o diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un recente intervento chirurgico importante che richiede il ricovero in ospedale (<3 mesi dalla randomizzazione) o l'uso di antibiotici EV per infezione sistemica (<2 mesi dalla randomizzazione).
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni (Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi).
• Storia di convulsioni di condizioni che possono predisporre a convulsioni che necessitano di farmaci antiepilettici; malformazione arterovenosa cerebrale; o masse intracraniche, come schwannomi e meningiomi che causano edema o effetto massa.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a LAE005 o afuresertib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite concomitante.
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi.
• Prolungamento dell'intervallo QTc corretto, come corretto dalla formula di correzione di Frederica a ≥450 msec per i maschi e ≥470 msec per le femmine; a meno che l'intervallo QTc prolungato sia dovuto a blocco di branca destro o blocco di branca sinistro con pacemaker.
• Presenza di ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg). I pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi, a condizione che la pressione arteriosa sia controllata entro questi limiti da un trattamento antipertensivo.
• Ha una storia nota di epatite B (definita come HBsAg reattiva) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato) e infezione da HIV.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
• Qualsiasi controindicazione medica all'uso di nab-paclitaxel.
• Pazienti che ricevono un forte substrato o induttore di CYP3CA, OATP, BRCP. Si prega di consultare la sezione correlata per un elenco di questi farmaci proibiti.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.