PhI a tumores sólidos y PhII a localmente avanzado o mTNBC

Criterios de inclusión:

• Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• En la Fase I, los pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente pueden participar en este estudio. mTNBC es un tipo de cáncer preferido para inscribirse, aunque todos los tumores sólidos se califican en la fase I. En la Fase II, los pacientes con TNBC no resecable confirmado histológica o citológicamente, localmente avanzado o metastásico, caracterizados por la ausencia del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), el receptor de estrógeno (ER) y la expresión del receptor de progesterona (PR) pueden participar en este estudio. .
• En la Fase I, los pacientes con tumores sólidos avanzados que han progresado después de 0 a 3 líneas de atención estándar disponible (es decir, terapia dirigida, inmunoterapia y/o quimioterapia) pueden inscribirse en este estudio. Si se han usado medicamentos contra el cáncer, el período de lavado es de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo). En la fase II, se permiten pacientes con mTNBC que no hayan recibido ninguna terapia sistemática contra el cáncer o que hayan progresado después de la terapia neoadyuvante o adyuvante hace 1 año (hace más de 1 año desde la última dosis de terapia neoadyuvante o adyuvante hasta la fecha de aleatorización). para inscribirse en este estudio.
• En la fase I, no se requiere prueba de biomarcadores. En la fase II, las pruebas de biomarcadores se probarán retrospectivamente. El paciente puede proporcionar muestras de biopsia tumoral y muestras de sangre para PI3K/AKT/PTEN, alteraciones del gen BRCA y nivel de expresión de PD-L1. De lo contrario, se aceptará para la prueba de biomarcador una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Se prefieren los bloques de tejido tumoral fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) para ser seccionados en los portaobjetos.
• Tener enfermedad medible según RECIST 1.1 evaluada por estudio de imagen local, que no haya recibido radioterapia.
• Los pacientes deben tener un puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 en las Fases I y II.
• Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Si las muestras se recolectan dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, se pueden omitir las mismas pruebas en el día 1 para evitar la redundancia.
• Hematológico:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
• Plaquetas dentro del rango normal en fase I y recuento de plaquetas ≥100.000/µl en fase II
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
• Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (rRBC) en las últimas 2 semanas.
• Renal
• Creatinina ≤1.5 × ULN O
• Medido o calculado según el aclaramiento de creatinina estándar institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional.
• Hepático
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤1,0 × LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas).
• Coagulación
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Glucosa en ayunas ≤126 mg/dL o ≤7,0 mmol/L para pacientes sin diabetes tipo 2 y ≤167 mg/dL o ≤9,3 mmol/L para pacientes con diabetes tipo 2; o hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤8%.
• Esperanza de vida de 24 semanas o más según la evaluación del investigador.
• Los pacientes se han recuperado de los eventos adversos asociados con la quimioterapia, la radiación y la operación quirúrgica como tratamiento previo al Grado 1 o inferior con CTCAE v5.0, excluyendo los síntomas estables (p. alopecia, hiperpigmentación de la piel).
• Los pacientes deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante al menos 90 días después de la interrupción de la siguiente manera:
• Abstinencia total (si es su estilo de vida preferido y habitual)
• Un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema liberador de hormonas (IUS)
• Un implante anticonceptivo
• Un anticonceptivo oral (con método de barrera adicional) O
• Tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada
• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la inscripción hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente puede tragar y retener la medicación oral sin enfermedades gastrointestinales que interfieran con la absorción del fármaco.

Criterio de exclusión:

• Una mujer en edad fértil (WOCBP), que tiene una prueba de embarazo en orina positiva (p. dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes o diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una cirugía mayor reciente que requiere hospitalización (< 3 meses desde la aleatorización) o uso de antibióticos por vía intravenosa para una infección sistémica (< 2 meses desde la aleatorización).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años (Nota: los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos).
• Antecedentes de convulsiones o afección que puede predisponer a convulsiones que requieran medicamentos antiepilépticos; malformación arteriovenosa cerebral; o masas intracraneales, como schwannomas y meningiomas que están causando edema o efecto de masa.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a LAE005 o afuresertib y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis concurrente.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses.
• Prolongación del intervalo QTc corregido, corregido por la fórmula de corrección de Frederica a ≥450 mseg para hombres y ≥470 mseg para mujeres; a menos que se prolongue el intervalo QTc debido a bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda con marcapasos.
• Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o PA diastólica >100 mmHg). Se permiten pacientes con antecedentes de hipertensión, siempre que la PA esté controlada dentro de estos límites mediante tratamiento antihipertensivo.
• Tiene un historial conocido de hepatitis B (definido como HBsAg reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado) e infección por VIH.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
• Cualquier contraindicación médica para el uso de nab-paclitaxel.
• Pacientes que reciben un sustrato o inductor potente de CYP3CA, OATP o BRCP. Consulte la sección relacionada para obtener una lista de estos medicamentos prohibidos.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.