PhI do guzów litych i PhII do miejscowo zaawansowanego lub mTNBC

Kryteria przyjęcia:

• Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na badanie.
• W fazie I pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi guzami litymi mogą zostać włączeni do tego badania. Preferowanym typem nowotworu do włączenia jest mTNBC, chociaż wszystkie guzy lite są kwalifikowane w fazie I. W fazie II pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC charakteryzującym się brakiem ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PR) mogą zostać włączeni do tego badania .
• W fazie I pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, u których doszło do progresji po 0 do 3 liniach dostępnego standardowego leczenia (tj. terapia celowana, immunoterapia i/lub chemioterapia) mogą zostać włączeni do tego badania. Jeśli stosowano leki przeciwnowotworowe, okres wymywania wynosi 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). W II fazie dopuszcza się pacjentów z mTNBC, którzy nie otrzymywali żadnej systematycznej terapii przeciwnowotworowej lub u których nastąpiła progresja po leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym 1 rok temu (ponad 1 rok od ostatniej dawki leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego do daty randomizacji) zapisać się na to badanie.
• W fazie I nie jest wymagane badanie biomarkerów. W fazie II testy biomarkerów zostaną przetestowane retrospektywnie. Pacjent jest w stanie dostarczyć próbki biopsji guza i próbki krwi na obecność PI3K/AKT/PTEN, mutacji genu BRCA i poziomu ekspresji PD-L1. W przeciwnym razie do badania biomarkerów zostanie przyjęty archiwalny wycinek tkanki guza lub nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej. Bloki tkanki nowotworowej utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) są preferowane do cięcia na szkiełkach.
• Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, ocenioną na podstawie lokalnego badania obrazowego, która nie została poddana radioterapii.
• Pacjenci muszą mieć wynik oceny sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1 zarówno w fazie I, jak i II.
• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Jeśli próbki zostaną pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, można odstąpić od tych samych testów w dniu 1, aby uniknąć powtórzenia.
• Hematologiczne:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
• Płytki krwi w normie w fazie I i liczba płytek krwi ≥100 000/µl w fazie II
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
• Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (rRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Nerkowy
• Kreatynina ≤1,5 ​​× GGN LUB
• Mierzone lub obliczane zgodnie ze standardowym klirensem kreatyniny w danej instytucji (GFR można również stosować zamiast klirensu kreatyniny lub kreatyniny) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce.
• Wątrobiany
• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤1,0 × GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN.
• AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby).
• Koagulacja
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)/Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• glukoza na czczo ≤126 mg/dl lub ≤7,0 mmol/l u pacjentów bez cukrzycy typu 2 i ≤167 mg/dl lub ≤9,3 mmol/l u pacjentów z cukrzycą typu 2; lub hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤8%.
• Oczekiwana długość życia 24 tygodnie lub więcej na podstawie oceny badacza.
• Pacjenci wyzdrowiali po zdarzeniach niepożądanych związanych z chemioterapią, radioterapią i operacją chirurgiczną w ramach leczenia wstępnego do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0 z wyłączeniem stabilnych objawów (np. łysienie, przebarwienia skóry).
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, w następujący sposób:
• Całkowita abstynencja (jeśli jest to ich preferowany i zwykły tryb życia)
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system uwalniający hormony (IUS)
• Implant antykoncepcyjny
• Doustny środek antykoncepcyjny (z dodatkową metodą mechaniczną) LUB
• Mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji od momentu włączenia do badania do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne bez chorób żołądkowo-jelitowych zakłócających wchłanianie leku.

Kryteria wyłączenia:

• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma historię chorób autoimmunologicznych lub zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Niedawno przebył poważną operację wymagającą hospitalizacji (<3 miesiące od randomizacji) lub zastosowania antybiotyków dożylnych z powodu zakażenia ogólnoustrojowego (<2 miesiące od randomizacji).
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat (Uwaga: uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni).
• Historia napadu stanu, który może predysponować do napadu wymagającego leków przeciwpadaczkowych; malformacja tętniczo-żylna mózgu; lub masy wewnątrzczaszkowe, takie jak nerwiaki nerwowe i oponiaki, które powodują obrzęk lub efekt masy.
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na LAE005 lub afuresertib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma współistniejące zapalenie płuc.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważne zaburzenia rytmu serca związane z istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QTc, skorygowanego wzorem Frederiki do ≥450 ms dla mężczyzn i ≥470 ms dla kobiet; chyba że przedłużony odstęp QTc z powodu bloku prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa z rozrusznikiem serca.
• Obecność niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub rozkurczowe BP >100 mmHg). Dopuszcza się pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, pod warunkiem, że BP jest kontrolowane w tych granicach za pomocą leczenia hipotensyjnego.
• Ma znaną historię wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako HBsAg z reaktywnością) lub znanego aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykryty HCV RNA [jakościowo]) i zakażenia wirusem HIV.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania.
• Wszelkie przeciwwskazania medyczne do stosowania nab-paklitakselu.
• Pacjenci otrzymujący silny substrat lub induktor CYP3CA, OATP, BRCP. Zobacz powiązaną sekcję, aby zapoznać się z listą tych zabronionych leków.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.