PhI naar Solid Tumors en PhII naar Locally Advanced of mTNBC

Inclusiecriteria:

• ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
• In Fase I mogen patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren in deze studie worden opgenomen. mTNBC is een type kanker dat de voorkeur heeft om te worden ingeschreven, hoewel alle solide tumoren in fase I zijn gekwalificeerd. In Fase II mogen patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC, gekenmerkt door afwezigheid van humane epidermale groeifactor 2 (HER2), oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR)-expressie, worden opgenomen in deze studie. .
• In Fase I kunnen patiënten met vergevorderde solide tumoren die progressie hebben vertoond na 0 tot 3 lijnen beschikbare standaardzorg (d.w.z. gerichte therapie, immunotherapie en/of chemotherapie) mogen in deze studie worden opgenomen. Als er antikankergeneesmiddelen zijn gebruikt, is de wash-outperiode 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is). In fase II zijn mTNBC-patiënten toegestaan ​​die geen systematische antikankertherapie hebben gekregen of bij wie progressie is opgetreden na neoadjuvante of adjuvante therapie 1 jaar geleden (meer dan 1 jaar geleden vanaf de laatste dosis neoadjuvante of adjuvante therapie tot de randomisatiedatum). om voor deze studie ingeschreven te worden.
• In fase I is er geen biomarkertest vereist. In fase II worden de biomarkertesten retrospectief getest. Patiënt kan tumorbiopsiemonsters en bloedmonsters verstrekken voor PI3K/AKT/PTEN, BRCA-genveranderingen en PD-L1-expressieniveau. Anders wordt een gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie geaccepteerd voor biomarkertest. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorweefselblokken worden bij voorkeur op de objectglaasjes gesneden.
• Meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door lokaal beeldonderzoek, die geen radiotherapie heeft ondergaan.
• Patiënten moeten een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben in zowel fase I als fase II.
• Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Als de monsters binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling worden afgenomen, kan worden afgezien van dezelfde tests op dag 1 om redundantie te voorkomen.
• Hematologisch:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
• Bloedplaatjes binnen het normale bereik in fase I, en aantal bloedplaatjes ≥100.000/µl in fase II
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
• Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (rRBC) in de afgelopen 2 weken.
• Nier
• Creatinine ≤1,5 ​​× ULN OF
• Gemeten of berekend volgens instellingsstandaard creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × instelling ULN.
• lever
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤1,0 ×ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN.
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen).
• Coagulatie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
• Nuchtere glucose ≤126 mg/dL of ≤7,0 mmol/L voor patiënten zonder diabetes type 2 en ≤167 mg/dL of ≤9,3 mmol/L voor patiënten met diabetes type 2; of geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤8%.
• Levensverwachting van 24 weken of langer op basis van de beoordeling van de onderzoeker.
• Patiënten zijn hersteld van bijwerkingen geassocieerd met chemotherapie, bestraling en chirurgische ingrepen als voorbehandeling tot Graad 1 of lager met CTCAE v5.0 exclusief stabiele symptomen (bijv. alopecia, hyperpigmentatie van de huid).
• Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting, als volgt:
• Totale onthouding (als het hun favoriete en gebruikelijke levensstijl is)
• Een intra-uterien apparaat (IUD) of hormoonafgevend systeem (IUS)
• Een anticonceptie-implantaat
• Een oraal anticonceptiemiddel (met aanvullende barrièremethode) OF
• Heb een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de inschrijving tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De patiënt kan orale medicatie doorslikken en behouden zonder gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen verstoren.

Uitsluitingscriteria:

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), die een positieve urine-zwangerschapstest heeft (bijv. binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten of de diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft recent een grote operatie ondergaan waarvoor ziekenhuisopname (< 3 maanden na randomisatie) of gebruik van IV-antibiotica voor systemische infectie (< 2 maanden na randomisatie) nodig was.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar (Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, die mogelijk curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten).
• Geschiedenis van een aanval van een aandoening die vatbaar kan zijn voor een aanval waarvoor anti-epileptica nodig zijn; arterioveneuze misvorming van de hersenen; of intracraniale massa's, zoals schwannomen en meningeomen die oedeem of massa-effect veroorzaken.
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor LAE005 of afuresertib en/of een van hun hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft gelijktijdige pneumonitis.
• Congestief hartfalen van de New York Heart Association graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden.
• Verlenging van het gecorrigeerde QTc-interval, zoals gecorrigeerd door de correctieformule van Frederica tot ≥450 msec voor mannen en ≥470 msec voor vrouwen; tenzij verlengd QTc-interval door rechterbundeltakblok of linkerbundeltakblok met een pacemaker.
• Aanwezigheid van ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg). Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan, op voorwaarde dat de bloeddruk binnen deze grenzen onder controle wordt gehouden door antihypertensiva.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) en HIV-infectie.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
• Elke medische contra-indicatie voor het gebruik van nab-paclitaxel.
• Patiënten die een sterk CYP3CA-, OATP-, BRCP-substraat of -inductor krijgen. Zie gerelateerde sectie voor een lijst van deze verboden medicijnen.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.