PhI à tumeurs solides et PhII à localement avancé ou mTNBC

Critère d'intégration:

• Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé et être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• En phase I, les patients atteints de tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement sont autorisés à participer à cette étude. Le mTNBC est un type de cancer préféré à recruter, bien que toutes les tumeurs solides soient qualifiées en phase I. En phase II, les patients atteints de TNBC localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement, caractérisés par l'absence d'expression du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), du récepteur des œstrogènes (ER) et du récepteur de la progestérone (PR) sont autorisés à être inscrits dans cette étude .
• En phase I, les patients atteints de tumeurs solides avancées qui ont progressé après 0 à 3 lignes de traitement standard disponibles (c.-à-d. thérapie ciblée, immunothérapie et/ou chimiothérapie) sont autorisés à participer à cette étude. Si des médicaments anticancéreux ont été utilisés, la période de sevrage est de 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue). En phase II, les patients mTNBC n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux systématique ou ayant progressé après un traitement néoadjuvant ou adjuvant il y a 1 an (plus d'un an depuis la dernière dose de traitement néoadjuvant ou adjuvant jusqu'à la date de randomisation) sont autorisés être inscrit à cette étude.
• En phase I, aucun test de biomarqueur n'est requis. En phase II, les tests de biomarqueurs seront testés rétrospectivement. Le patient est en mesure de fournir des échantillons de biopsie tumorale et des échantillons de sang pour PI3K/AKT/PTEN, les altérations du gène BRCA et le niveau d'expression de PD-L1. Sinon, un échantillon de tissu tumoral d'archive ou une biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale sera accepté pour le test de biomarqueurs. Les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférables pour être sectionnés sur les lames.
• Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par une étude d'image locale, qui n'a pas subi de radiothérapie.
• Les patients doivent avoir un score de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les phases I et II.
• Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Si les échantillons sont prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude, les mêmes tests au jour 1 peuvent être supprimés pour éviter la redondance.
• Hématologique:
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
• Plaquettes dans la plage normale en phase I et numération plaquettaire ≥ 100 000/µl en phase II
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
• Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (rRB) au cours des 2 dernières semaines.
• Rénal
• Créatinine ≤1,5 ​​× LSN OU
• Mesuré ou calculé selon la clairance de la créatinine standard de l'établissement (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine) ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN de l'établissement.
• Hépatique
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ 1,0 × LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN.
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques).
• Coagulation
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) / temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Glycémie à jeun ≤126 mg/dL ou ≤7,0 mmol/L pour les patients sans diabète de type 2 et ≤167 mg/dL ou ≤9,3 mmol/L pour les patients atteints de diabète de type 2 ; ou hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤8 %.
• Espérance de vie de 24 semaines ou plus selon l'évaluation de l'investigateur.
• Les patients se sont rétablis des événements indésirables associés à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à l'opération chirurgicale en tant que prétraitement jusqu'au grade 1 ou inférieur avec CTCAE v5.0 à l'exclusion des symptômes stables (par ex. alopécie, hyperpigmentation cutanée).
• Les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après l'arrêt comme suit :
• Abstinence totale (si c'est leur mode de vie préféré et habituel)
• Un dispositif intra-utérin (DIU) ou un système de libération d'hormones (IUS)
• Un implant contraceptif
• Un contraceptif oral (avec méthode de barrière supplémentaire) OU
• Avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate depuis l'inscription jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale sans maladies gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption des médicaments.

Critère d'exclusion:

• Une femme en âge de procréer (WOCBP), qui a un test urinaire de grossesse positif (par ex. dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A des antécédents de maladies auto-immunes ou un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A subi une intervention chirurgicale majeure récente nécessitant une hospitalisation (< 3 mois à compter de la randomisation) ou l'utilisation d'antibiotiques IV pour une infection systémique (< 2 mois à compter de la randomisation).
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années (Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus).
• Antécédents de crise d'épilepsie pouvant prédisposer à une crise nécessitant des médicaments antiépileptiques ; malformation artérioveineuse cérébrale; ou masses intracrâniennes, telles que les schwannomes et les méningiomes qui provoquent un œdème ou un effet de masse.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au LAE005 ou à l'afuresertib et/ou à l'un de leurs excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite concomitante.
• New York Heart Association insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou arythmie cardiaque grave associée à une déficience cardiovasculaire importante au cours des 6 derniers mois.
• Prolongation de l'intervalle QTc corrigé, tel que corrigé par la formule de correction de Frederica à ≥450 msec pour les hommes et ≥470 msec pour les femmes ; sauf allongement de l'intervalle QTc en raison d'un bloc de branche droit ou d'un bloc de branche gauche avec stimulateur cardiaque.
• Présence d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg). Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont admis, à condition que la TA soit contrôlée dans ces limites par un traitement anti-hypertenseur.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme HBsAg réactif) ou de virus actif connu de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) et d'infection par le VIH.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
• Toute contre-indication médicale à l'utilisation du nab-paclitaxel.
• Patients recevant un substrat ou un inducteur puissant du CYP3CA, de l'OATP, du BRCP. Veuillez consulter la section connexe pour une liste de ces médicaments interdits.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.