PhI till solida tumörer och PhII till Locally Advanced eller mTNBC

Inklusionskriterier:

• Vara ≥18 år på dagen för undertecknandet av det informerade samtycket och kunna ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• I fas I tillåts patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer att inkluderas i denna studie. mTNBC är en föredragen cancertyp att registreras även om alla solida tumörer är kvalificerade i fas I. I fas II tillåts patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-opererbar lokalt avancerad eller metastaserande TNBC kännetecknad av frånvaro av human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2), östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) uttryck inkluderas i denna studie .
• I fas I, patienter med avancerade solida tumörer som har utvecklats efter 0 till 3 rader av tillgänglig standardvård (dvs. målinriktad terapi, immunterapi och/eller kemoterapi) tillåts inkluderas i denna studie. Om anticancerläkemedel har använts är uttvättningsperioden 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre). I fas II tillåts mTNBC-patienter som inte har fått någon systematisk anti-cancerbehandling eller som har utvecklats efter neoadjuvant eller adjuvant terapi för 1 år sedan (mer än 1 år sedan från den sista dosen av neoadjuvant eller adjuvant terapi till randomiseringsdatumet). att vara inskriven i denna studie.
• I fas I krävs inget biomarkörtest. I fas II kommer biomarkörtesterna att testas retrospektivt. Patienten kan tillhandahålla tumörbiopsiprover och blodprover för PI3K/AKT/PTEN, BRCA-genförändringar och PD-L1-expressionsnivå. I annat fall accepteras arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada för biomarkörtest. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnadsblock är att föredra att snittas på objektglasen.
• Har mätbar sjukdom per RECIST 1.1 bedömd av lokal bildstudie, som inte har genomgått strålbehandling.
• Patienterna måste ha ett resultatpoäng för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 i både fas I och II.
• Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Om proverna tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, kan samma tester på dag 1 avstås för att undvika redundans.
• Hematologiska:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
• Trombocyter inom det normala intervallet i fas I, och trombocytantal ≥100 000/µl i fas II
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
• Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (rRBC) inom de senaste 2 veckorna.
• Njur
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
• Uppmätt eller beräknad per institutionell standardkreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance) ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN.
• Lever
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤1,0 × ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN.
• AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser).
• Koagulering
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT)/Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling, så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.
• Fasteglukos ≤126 mg/dL eller ≤7,0 mmol/L för patienter utan typ 2-diabetes och ≤167 mg/dL eller ≤9,3 mmol/L för patienter med typ 2-diabetes; eller glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤8%.
• Förväntad livslängd på 24 veckor eller mer baserat på utredarens bedömning.
• Patienter har återhämtat sig från biverkningar i samband med kemoterapi, strålning och kirurgisk operation som förbehandling till grad 1 eller lägre med CTCAE v5.0 exklusive stabila symtom (t.ex. alopeci, hyperpigmentering av huden).
• Patienterna måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien och i minst 90 dagar efter avslutad behandling enligt följande:
• Total abstinens (om det är deras föredragna och vanliga livsstil)
• En intrauterin enhet (IUD) eller hormonfrisättande system (IUS)
• Ett preventivmedelsimplantat
• Ett oralt preventivmedel (med ytterligare barriärmetod) ELLER
• Ha en vasektomerad partner med bekräftad azoospermi
• Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från inskrivning till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin utan gastrointestinala sjukdomar för att störa läkemedelsabsorptionen.

Exklusions kriterier:

• En kvinna i fertil ålder (WOCBP), som har ett positivt uringraviditetstest (t. inom 72 timmar) före behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en historia av autoimmuna sjukdomar eller diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har nyligen en större operation som kräver sjukhusvistelse (<3 månader från randomisering) eller användning av IV-antibiotika för systemisk infektion (< 2 månader från randomisering).
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren (Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna).
• Historik med anfall av tillstånd som kan predisponera för anfall som kräver antiepileptika; arteriovenös missbildning i hjärnan; eller intrakraniella massor, såsom schwannom och meningiom som orsakar ödem eller masseffekt.
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot LAE005 eller afuresertib och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har samtidig pneumonit.
• New York Heart Association kongestiv hjärtsvikt av grad II eller högre, instabil angina, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller allvarliga hjärtarytmier associerad med betydande kardiovaskulär försämring under de senaste 6 månaderna.
• Förlängning av korrigerat QTc-intervall, korrigerat av Fredericas korrektionsformel till ≥450 msek för män och ≥470 msek för kvinnor; såvida inte förlängt QTc-intervall på grund av höger grenblock eller vänster grenblock med pacemaker.
• Förekomst av okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg). Patienter med hypertoni i anamnesen är tillåtna, förutsatt att blodtrycket kontrolleras till inom dessa gränser genom antihypertensiv behandling.
• Har en känd historia av hepatit B (definierat som HBsAg-reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) och HIV-infektion.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
• Alla medicinska kontraindikationer för användning av nab-paklitaxel.
• Patienter som får ett starkt CYP3CA-, OATP-, BRCP-substrat eller inducerare. Se relaterat avsnitt för en lista över dessa förbjudna mediciner.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.