PhI til solide svulster og PhII til Locally Advanced eller mTNBC

Inklusjonskriterier:

• Være ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke og kunne gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• I fase I tillates pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede avanserte solide svulster å bli registrert i denne studien. mTNBC er en foretrukket krefttype for å bli registrert, selv om alle solide svulster er kvalifisert i fase I. I fase II tillates pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk TNBC karakterisert ved fravær av human epidermal vekstfaktor 2 (HER2), østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) uttrykk i denne studien. .
• I fase I, pasienter med avanserte solide svulster som har progrediert etter 0 til 3 linjer med tilgjengelig standardbehandling (dvs. målrettet terapi, immunterapi og/eller kjemoterapi) er tillatt å delta i denne studien. Hvis det er brukt kreftmedisiner, er utvaskingsperioden 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst). I fase II tillates mTNBC-pasienter som ikke har fått noen systematisk anti-kreftbehandling eller som har utviklet seg etter neoadjuvant eller adjuvant behandling for 1 år siden (mer enn 1 år siden fra siste dose neoadjuvant eller adjuvant behandling til randomiseringsdatoen). å bli registrert i denne studien.
• I fase I er det ingen biomarkørtest nødvendig. I fase II skal biomarkørtestene testes retrospektivt. Pasienten er i stand til å gi tumorbiopsiprøver og blodprøver for PI3K/AKT/PTEN, BRCA-genendringer og PD-L1-ekspresjonsnivå. Ellers vil arkivert tumorvevsprøve eller nyinnhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon bli akseptert for biomarkørtest. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) tumorvevsblokker er foretrukket å snittes på objektglassene.
• Har målbar sykdom per RECIST 1.1 vurdert ved lokal bildestudie, som ikke har gjennomgått strålebehandling.
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesscore på 0 eller 1 i både fase I og II.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Hvis prøvene tas innen 10 dager før start av studiebehandling, kan de samme testene på dag 1 fravikes for å unngå redundans.
• Hematologisk:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
• Blodplater innenfor normalområdet i fase I, og blodplatetall ≥100 000/µl i fase II
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
• Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (rRBC) innen de siste 2 ukene.
• Nyre
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
• Målt eller beregnet per institusjonell standard kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN.
• Hepatisk
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1,0 × ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN.
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser).
• Koagulasjon
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Fastende glukose ≤126 mg/dL eller ≤7,0 mmol/L for pasienter uten type 2 diabetes og ≤167 mg/dL eller ≤9,3 mmol/L for pasienter med type 2 diabetes; eller glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤8 %.
• Forventet levealder på 24 uker eller mer basert på etterforskerens vurdering.
• Pasienter har kommet seg etter uønskede hendelser assosiert med kjemoterapi, stråling og kirurgisk operasjon som forbehandling til grad 1 eller lavere med CTCAE v5.0 ekskludert stabile symptomer (f.eks. alopecia, hudhyperpigmentering).
• Pasienter må godta å bruke effektiv prevensjon under studien og i minst 90 dager etter seponering som følger:
• Total avholdenhet (hvis det er deres foretrukne og vanlige livsstil)
• En intrauterin enhet (IUD) eller hormonfrigjørende system (IUS)
• Et prevensjonsimplantat
• Et oralt prevensjonsmiddel (med ekstra barrieremetode) ELLER
• Ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi
• Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra innmelding til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin uten gastrointestinale sykdommer for å forstyrre medikamentabsorpsjonen.

Ekskluderingskriterier:

• En kvinne i fertil alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest (f. innen 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en historie med autoimmune sykdommer eller diagnosen immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har nylig en større operasjon som krever sykehusinnleggelse (<3 måneder fra randomisering) eller bruk av IV-antibiotika for systemisk infeksjon (< 2 måneder fra randomisering).
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene (Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er ikke ekskludert).
• Anamnese med anfall av tilstand som kan disponere for anfall som trenger antiepileptiske medisiner; hjerne arteriovenøs misdannelse; eller intrakranielle masser, som schwannomer og meningeomer som forårsaker ødem eller masseeffekt.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor LAE005 eller afuresertib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde steroider eller har samtidig pneumonitt.
• New York Heart Association kongestiv hjertesvikt av grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller alvorlig hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse i løpet av de siste 6 månedene.
• Forlengelse av korrigert QTc-intervall, korrigert av Fredericas korreksjonsformel til ≥450 msek for menn og ≥470 msek for kvinner; med mindre forlenget QTc-intervall skyldes høyre grenblokk eller venstre grenblokk med pacemaker.
• Tilstedeværelse av ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg). Pasienter med hypertensjon i anamnesen er tillatt, forutsatt at blodtrykket kontrolleres til innenfor disse grensene med antihypertensiv behandling.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som HBsAg-reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) og HIV-infeksjon.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
• Enhver medisinsk kontraindikasjon for bruk av nab-paklitaksel.
• Pasienter som får et sterkt CYP3CA, OATP, BRCP substrat eller induktor. Se relatert seksjon for en liste over disse forbudte medisinene.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.