PhI para tumores sólidos e PhII para localmente avançado ou mTNBC

Critério de inclusão:

• Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Na Fase I, os pacientes com tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente podem ser incluídos neste estudo. mTNBC é um tipo de câncer preferido para ser inscrito, embora todos os tumores sólidos sejam qualificados na fase I. Na Fase II, pacientes com TNBC localmente avançado ou metastático irressecável confirmado histológica ou citologicamente, caracterizado pela ausência de expressão de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) podem ser incluídos neste estudo .
• Na Fase I, pacientes com tumores sólidos avançados que progrediram após 0 a 3 linhas de tratamento padrão disponível (ou seja, terapia direcionada, imunoterapia e/ou quimioterapia) podem ser incluídos neste estudo. Se drogas anticancerígenas foram usadas, o período de washout é de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo). Na fase II, pacientes mTNBC que não receberam nenhuma terapia anticancerígena sistemática ou que progrediram após terapia neoadjuvante ou adjuvante há 1 ano (mais de 1 ano atrás desde a última dose de terapia neoadjuvante ou adjuvante até a data de randomização) são permitidos para ser inscrito neste estudo.
• Na fase I, não há necessidade de teste de biomarcador. Na fase II, os testes de biomarcadores serão testados retrospectivamente. O paciente é capaz de fornecer amostras de biópsia de tumor e amostras de sangue para PI3K/AKT/PTEN, alterações do gene BRCA e nível de expressão de PD-L1. Caso contrário, amostras de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou core recém-obtida de uma lesão tumoral serão aceitas para teste de biomarcador. Os blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos para serem seccionados nas lâminas.
• Ter doença mensurável por RECIST 1.1 avaliada por estudo de imagem local, que não foi submetido a radioterapia.
• Os pacientes devem ter uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na Fase I e II.
• Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. Se as amostras forem coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo, os mesmos testes do Dia 1 podem ser dispensados ​​para evitar redundância.
• Hematológico:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
• Plaquetas dentro da faixa normal na fase I e contagem de plaquetas ≥100.000/µl na fase II
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
• Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (RBC) nas últimas 2 semanas.
• Renal
• Creatinina ≤1,5 ​​× LSN OU
• Medido ou calculado por depuração de creatinina padrão institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou depuração de creatinina) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional.
• hepático
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤1,0 × LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN.
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas).
• Coagulação
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Glicemia de jejum ≤126 mg/dL ou ≤7,0 mmol/L para pacientes sem diabetes tipo 2 e ≤167 mg/dL ou ≤9,3 mmol/L para pacientes com diabetes tipo 2; ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤8%.
• Expectativa de vida de 24 semanas ou mais com base na avaliação do investigador.
• Os pacientes se recuperaram de eventos adversos associados à quimioterapia, radiação e operação cirúrgica como pré-tratamento para Grau 1 ou inferior com CTCAE v5.0 excluindo sintomas estáveis ​​(por exemplo, alopecia, hiperpigmentação da pele).
• Os pacientes devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a descontinuação da seguinte forma:
• Abstinência total (se for seu estilo de vida preferido e habitual)
• Um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema de liberação de hormônio (SIU)
• Um implante anticoncepcional
• Um anticoncepcional oral (com método de barreira adicional) OU
• Ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado desde a inscrição até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral sem doenças gastrointestinais que interfiram na absorção do medicamento.

Critério de exclusão:

• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), que tem um teste de gravidez de urina positivo (p. dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um histórico de doenças autoimunes ou diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma grande cirurgia recente que requer hospitalização (<3 meses a partir da randomização) ou uso de antibióticos IV para infecção sistêmica (<2 meses a partir da randomização).
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos (Nota: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos).
• História de convulsão de condição que pode predispor a convulsão que requer medicamentos antiepilépticos; malformação arteriovenosa cerebral; ou massas intracranianas, como schwannomas e meningiomas que estão causando edema ou efeito de massa.
• Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao LAE005 ou afuresertibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia concomitante.
• Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses.
• Prolongamento do intervalo QTc corrigido, conforme corrigido pela fórmula de correção de Frederica para ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres; a menos que prolongamento do intervalo QTc devido a bloqueio de ramo direito ou bloqueio de ramo esquerdo com marca-passo.
• Presença de hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou PA diastólica >100 mmHg). Pacientes com histórico de hipertensão são permitidos, desde que a PA seja controlada dentro desses limites por tratamento anti-hipertensivo.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado) e infecção por HIV.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
• Qualquer contra-indicação médica ao uso de nab-paclitaxel.
• Pacientes recebendo um forte substrato ou indutor de CYP3CA, OATP, BRCP. Consulte a seção relacionada para obter uma lista desses medicamentos proibidos.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.