PhI к солидным опухолям и PhII к местнораспространенным или mTNBC

Критерии включения:

• Быть в возрасте ≥18 лет на день подписания информированного согласия и быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие на исследование.
• На фазе I к участию в этом исследовании допускаются пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями. мТНРМЖ является предпочтительным типом рака для включения в исследование, хотя все солидные опухоли относятся к фазе I. В фазе II к участию в этом исследовании допускаются пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим ТНРМЖ, характеризующимся отсутствием экспрессии человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR). .
• В фазе I пациенты с солидными опухолями поздних стадий, которые прогрессировали после 0–3 линий доступного стандартного лечения (т. таргетная терапия, иммунотерапия и/или химиотерапия) могут быть включены в данное исследование. Если использовались противораковые препараты, период вымывания составляет 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше). В фазу II допускаются пациенты с мТНРМЖ, которые не получали какой-либо систематической противоопухолевой терапии или у которых наблюдалось прогрессирование после неоадъювантной или адъювантной терапии 1 год назад (более 1 года назад с момента последней дозы неоадъювантной или адъювантной терапии до даты рандомизации). быть зачисленным в это исследование.
• В фазе I тест на биомаркеры не требуется. На этапе II тесты на биомаркеры будут проверены ретроспективно. Пациент может предоставить образцы биопсии опухоли и образцы крови для определения PI3K/AKT/PTEN, изменений гена BRCA и уровня экспрессии PD-L1. В противном случае для биомаркерного теста будет принят архивный образец опухолевой ткани или вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения. Блоки опухолевой ткани, фиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее делать на предметных стеклах.
• Иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, оцененное с помощью локального исследования изображений, которое не подвергалось лучевой терапии.
• Пациенты должны иметь оценку эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 как на этапе I, так и на этапе II.
• Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Если образцы собираются в течение 10 дней до начала исследуемого лечения, те же тесты в День 1 можно не проводить, чтобы избежать избыточности.
• Гематологические:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты в пределах нормы в фазе I и количество тромбоцитов ≥100 000/мкл в фазе II
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
• Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (rRBC) в течение последних 2 недель.
• почечная
• Креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ
• Измеряется или рассчитывается в соответствии со стандартным клиренсом креатинина учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения.
• печеночный
• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤1,0 × ВГН для участников с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН.
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень).
• Коагуляция
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Глюкоза натощак ≤126 мг/дл или ≤7,0 ммоль/л для пациентов без диабета 2 типа и ≤167 мг/дл или ≤9,3 ммоль/л для пациентов с диабетом 2 типа; или гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤8%.
• Ожидаемая продолжительность жизни 24 недели или более по оценке исследователя.
• Пациенты выздоровели от нежелательных явлений, связанных с химиотерапией, лучевой терапией и хирургической операцией в качестве предварительного лечения, до степени 1 или ниже с CTCAE v5.0, за исключением стабильных симптомов (например, алопеция, гиперпигментация кожи).
• Пациенты должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 90 дней после его прекращения следующим образом:
• Полное воздержание (если это их предпочтительный и обычный образ жизни)
• Внутриматочная спираль (ВМС) или система, высвобождающая гормоны (ВМС)
• Противозачаточный имплантат
• Оральные контрацептивы (с дополнительным барьерным методом) ИЛИ
• Наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией
• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции с момента включения в исследование до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства без желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию лекарств.

Критерий исключения:

• Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой положительный тест мочи на беременность (например, в течение 72 часов) до лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет в анамнезе аутоиммунные заболевания или диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя серьезная операция, требующая госпитализации (<3 месяцев с момента рандомизации) или использования внутривенных антибиотиков при системной инфекции (<2 месяцев с момента рандомизации).
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет (Примечание: не исключены участники с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, которые прошли потенциально излечивающую терапию).
• История судорожного состояния, которое может предрасполагать к судорожному припадку, требующему противоэпилептических препаратов; артериовенозная мальформация головного мозга; или внутричерепные массы, такие как шванномы и менингиомы, которые вызывают отек или эффект массы.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к LAE005 или афуресертибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет сопутствующий пневмонит.
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев.
• Удлинение скорректированного интервала QTc, скорректированного по формуле коррекции Фредерики, до ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин; кроме удлиненного интервала QTc из-за блокады правой ножки пучка Гиса или блокады левой ножки пучка Гиса с кардиостимулятором.
• Наличие неконтролируемой артериальной гипертензии (систолическое АД >160 мм рт.ст. или диастолическое АД >100 мм рт.ст.). Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что АД контролируется в этих пределах с помощью антигипертензивной терапии.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный HBsAg) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) и ВИЧ-инфекции.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
• Любые медицинские противопоказания к применению наб-паклитаксела.
• Пациенты, получающие сильный субстрат CYP3CA, OATP, BRCP или индуктор. См. соответствующий раздел для получения списка этих запрещенных лекарств.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.