PhI til solide tumorer og PhII til Locally Advanced eller mTNBC

Inklusionskriterier:

• Være ≥18 år på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og kunne give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• I fase I tillades patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer at blive optaget i denne undersøgelse. mTNBC er en foretrukken cancertype, der skal tilmeldes, selvom alle solide tumorer er kvalificeret i fase I. I fase II tillades patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC karakteriseret ved fravær af human epidermal vækstfaktor 2 (HER2), østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) ekspression at blive inkluderet i denne undersøgelse .
• I fase I, patienter med fremskredne solide tumorer, som har udviklet sig efter 0 til 3 linjer med tilgængelig standardbehandling (dvs. målrettet terapi, immunterapi og/eller kemoterapi) tillades at blive optaget i denne undersøgelse. Hvis der er brugt kræftlægemidler, er udvaskningsperioden 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst). I fase II tillades mTNBC-patienter, som ikke har modtaget nogen systematisk anti-cancerbehandling, eller som har udviklet sig efter neoadjuverende eller adjuverende behandling for 1 år siden (mere end 1 år siden fra sidste dosis neoadjuverende eller adjuverende terapi til randomiseringsdatoen). at blive optaget i denne undersøgelse.
• I fase I er der ingen biomarkørtest påkrævet. I fase II vil biomarkørtestene blive testet retrospektivt. Patienten er i stand til at levere tumorbiopsiprøver og blodprøver for PI3K/AKT/PTEN, BRCA-genændringer og PD-L1-ekspressionsniveau. Ellers vil arkivtumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion blive accepteret til biomarkørtest. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblokke foretrækkes at blive snittet på objektglassene.
• Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 vurderet ved lokal billedundersøgelse, som ikke har gennemgået strålebehandling.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score på 0 eller 1 i både fase I og II.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Hvis prøverne indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, kan de samme tests på dag 1 fraviges for at undgå redundans.
• Hæmatologisk:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
• Blodplader inden for normalområdet i fase I, og blodpladetal ≥100.000/µl i fase II
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
• Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (rRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger.
• Renal
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
• Målt eller beregnet pr. institutionel standard kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN.
• Hepatisk
• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1,0 × ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN.
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser).
• Koagulering
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)/Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Fastende glukose ≤126 mg/dL eller ≤7,0 mmol/L for patienter uden type 2-diabetes og ≤167 mg/dL eller ≤9,3 mmol/L for patienter med type 2-diabetes; eller glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤8 %.
• Forventet levetid på 24 uger eller mere baseret på efterforskerens vurdering.
• Patienter er kommet sig efter bivirkninger forbundet med kemoterapi, stråling og kirurgisk operation som forbehandling til grad 1 eller lavere med CTCAE v5.0 ekskl. stabile symptomer (f.eks. alopeci, hudhyperpigmentering).
• Patienterne skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter seponering som følger:
• Total afholdenhed (hvis det er deres foretrukne og sædvanlige livsstil)
• En intrauterin enhed (IUD) eller hormonfrigørende system (IUS)
• Et præventionsimplantat
• Et oralt præventionsmiddel (med yderligere barrieremetode) ELLER
• Få en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode fra optagelse til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin uden gastrointestinale sygdomme for at forstyrre lægemiddelabsorptionen.

Ekskluderingskriterier:

• En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest (f. inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en historie med autoimmune sygdomme eller diagnosticering af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en nylig større operation, der kræver indlæggelse (<3 måneder fra randomisering) eller brug af IV-antibiotika til systemisk infektion (< 2 måneder fra randomisering).
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år (Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket).
• Anamnese med anfald af tilstand, der kan disponere for anfald, der kræver anti-epileptisk medicin; hjerne arteriovenøs misdannelse; eller intrakranielle masser, såsom schwannomer og meningiomer, der forårsager ødem eller masseeffekt.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for LAE005 eller afuresertib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har samtidig pneumonitis.
• New York Heart Association kongestiv hjertesvigt af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi forbundet med betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder.
• Forlængelse af korrigeret QTc-interval, som korrigeret af Fredericas korrektionsformel til ≥450 msek for mænd og ≥470 msek for kvinder; medmindre forlænget QTc-interval skyldes højre grenblok eller venstre bundt grenblok med en pacemaker.
• Tilstedeværelse af ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk BP>100 mmHg). Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres til inden for disse grænser med antihypertensiv behandling.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) og HIV-infektion.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
• Enhver medicinsk kontraindikation for brugen af ​​nab-paclitaxel.
• Patienter, der får et stærkt CYP3CA-, OATP-, BRCP-substrat eller -inducer. Se venligst relateret sektion for en liste over disse forbudte medikamenter.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.