Zandelisib + Tazemetostat 治疗 R/R 滤泡性淋巴瘤

纳入标准：

• 根据 WHO 标准，参与者必须具有经活检证实的复发性或难治性 FL 1-2 级或 3A 级。
• 参与者必须根据以下情况接受治疗：有症状的疾病、终末器官功能障碍的威胁、压迫性疾病、继发于淋巴瘤的血细胞减少、巨块型疾病（定义为任何 7 厘米或更大的部位，或 3 个或更多 3 厘米或更大的部位） , 或进展。
• 参与者必须至少接受过两次 FL 的既往全身治疗，或者患有复发性或难治性 FL，并且没有令人满意的替代治疗方案。
• 年龄≥18岁。 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用 zandelisib 联合他泽美司他的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 体能状态≤2（Karnofsky ≥60%）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的骨髓功能（除非异常被认为与淋巴瘤累及骨髓和/或脾脏有关）：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
  • 血小板≥75,000/mcL

• 参与者必须具有以下定义的足够器官功能（除非异常被认为与靶器官受累或淋巴瘤压迫有关）：

  • 总胆红素 ≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)（如果考虑继发于吉尔伯特综合征，则分离胆红素 ≤ 3.0 倍 ULN 是可以接受的）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.0 × 机构 ULN 肌酐清除率 ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状的参与者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。

• zandelisib 和 tazemetostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 如果女性参与者没有怀孕或哺乳，则她有资格参加。 有生育能力的女性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及最后一次研究干预后至少 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 妇女还必须同意在此期间不以生育为目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

  • ≥45 岁且未月经 >1 年
  • 闭经时间 <1 年且无子宫切除术和卵巢切除术病史的患者在筛选评估时卵泡刺激素值必须在绝经后范围内
  • 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。
• 育龄妇女的高敏血清妊娠试验必须为阴性，并同意在研究干预首次给药前 72 小时内重复高敏血清妊娠试验（如果筛查妊娠试验未在给药后 72 小时内进行）。
• 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施。 男性还必须同意在此期间不捐献精子。 男性可能同意将异性性行为禁欲作为他们喜欢的和通常的生活方式（长期或坚持禁欲）或同意使用男用避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术并且女性伴侣使用了额外的高效避孕套与 WOCBP（包括怀孕女性）发生性行为时每年失败率 <1% 的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的参与者，脱发除外。 根据总体 PI 的判断，如果总体 PI 认为残留毒性不太可能干扰研究方案的安全性或有效性评估，则残留毒性 > 1 级的参与者可能被视为合格。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 参与者必须不知道淋巴瘤对中枢神经系统的影响。
• 参与者不得在首次服用研究药物之前使用过 14 天或五个半衰期（以较短者为准）的研究药物或经批准的全身性淋巴瘤治疗。 类固醇是允许的。
• 参与者不得接受 PI3K 抑制剂或 EZH2 抑制剂。
• 参与者不得已知对 zandelisib、tazemetostat 或与 zandelisib 或 tazemetostat 化学相关的药物或研究治疗的任何成分发生立即或延迟的超敏反应或异质反应。
• 参与者不得患有不受控制的并发疾病。
• 参与者不得有不受控制的活动性感染。
• 参与者不得患有炎症性肠病。
• 参与者不得患有活动性不受控制的自身免疫性疾病。
• 参与者不得患有会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。 参与者不得有任何严重的和/或先前存在的医疗或其他条件（包括实验室异常），调查员认为这些条件可能会影响参与者的安全。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为尚不清楚他泽美司他或赞德利西在给孕妇服用时是否会导致胚胎-胎儿伤害。 因为母体接受 zandelisib 和 tazemetostat 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，所以如果母亲接受 zandelisib 和 tazemetostat 治疗，应停止母乳喂养。
• 参与者不得在 3 年内接受过活动性恶性肿瘤或针对另一种恶性肿瘤的全身治疗；允许在治疗后 3 年内进行具有治愈目的的局部/区域治疗，例如手术切除或局部放射；被认为是低风险且适用于持续主动监测策略的活动性前列腺癌是允许的。 此外，允许在 6 个月内未接受膀胱内化疗或 BCG 治疗的充分治疗的基底癌、鳞状细胞癌或非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或浅表性膀胱癌。
• 参与者必须能够吞服药片。
• 参与者不得患有不受控制的活动性 HIV 感染。 如果疾病得到充分控制，则感染 HIV 的参与者符合资格，定义为存在无法检测到的病毒载量和 CD4 计数 >200。
• 参与者不得患有活动性乙型肝炎感染。 如果 HBV 病毒载量通过 PCR 检测为阴性并接受适当的抗病毒治疗，则筛选时 HBV 核心抗体或 HBV 表面抗原呈阳性的参与者符合条件。 参与者不得患有活动性丙型肝炎感染。 注意：只有在获得确认的阴性丙型肝炎 RNA 测试时，才能招募因先前已解决的疾病而导致丙型肝炎抗体呈阳性的参与者。 注意：肝炎 RNA 检测是可选的，丙型肝炎抗体检测呈阴性的参与者不需要也接受丙型肝炎 RNA 检测。
• 不允许同时使用强效或中效 CYP3A 抑制剂或诱导剂。 如果患者在开始治疗前正在服用强效或中度 CYP3A 抑制剂或诱导剂，则需要在开始方案治疗前停用该药物 1 周，以便有一个清除期。