BZ019在大B细胞淋巴瘤中的疗效研究

纳入标准：

• 1）在任何筛选程序之前必须获得书面知情同意；
• 2）75 ≥年龄≥18岁受试者；
• 3）筛选时符合以下诊疗要求的受试者： A）B细胞NHL诊断符合2017年WHO分类；

B）受试者在自体造血干细胞移植前必须接受过充分的治疗，至少接受过2线治疗或复发或进展，治疗史至少包括：

a）除CD20阴性外CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗； b) 含有蒽环类药物的化疗方案。

C）筛查时患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤：

a) 复发的定义如下：PD 至少在标准治疗（包括利妥昔单抗）缓解（包括 PR 或 CR）后发生 b) 难治的定义如下： i) 最后一次治疗无反应，包括：最新治疗的最佳反应是PD或SD； ii) ASCT后疾病进展或≤12个月内复发（复发必须经活检证实），或ASCT后接受补救性治疗，受试者必须在最后一次治疗后无反应或复发。

D) 免疫细胞化学或流式细胞术检测的CD19+；

• 4)根据霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的初步评价、分期和疗效评价建议（2014年版），筛选期间至少发现一处可测量病灶：结内病灶长度直径大于1.5cm，外部病灶直径大于1.0cm；
• 5）预期寿命≥12周；
• 6)基线东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0 或 2 基线东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0 或 2；
• 7）足够的器官功能：

A) 肾功能定义为：

a）血清肌酐≤1.5 x ULN或估计肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min/1.73 米^2；

B）肝功能定义为：

b) 谷丙转氨酶 (ALT) ≤ 5 x ULN；胆红素 ≤ 2.0 mg/dl，Gilbert-Meulengracht 综合征患者除外；如果 Gilbert-Meulengracht 综合征患者的总胆红素≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素≤ 1.5 x ULN，则可能包括在内； c）必须具有最低水平的肺储备定义为≤1级呼吸困难和脉搏氧合> 91%室内空气；

• 8)血流动力学稳定且左心室射血分数（LVEF）≥50%，经超声心动图或多门放射性核素血管造影（MUGA）证实；
• 9）签署知情同意书前1周内未输血，有足够的骨髓储备，定义为： A）中性粒细胞绝对计数（ANC）>1x10^9/L； B）绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.5x10^9/L； C）血小板≥50x10^9/L； D）血红蛋白>80g/L，对于有骨髓侵犯的患者，血红蛋白>60g/L可考虑入组；
• 10) 必须有非动员细胞单采产品被接受制造；
• 11）如果患者使用下列药物，应满足以下条件： A）糖皮质激素：糖皮质激素的治疗​​剂量必须在BZ019输注前72小时停止。 但是，允许使用生理替代剂量的糖皮质激素：泼尼松或其等效物≤15 mg /天； B) 免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在入组前 ≥ 4 周停止； C) 输注后两周内除淋巴细胞清除化疗以外的抗增殖治疗； D) 抗体使用，包括输注前 4 周内的抗 CD20 治疗或相关抗体的 5 个半衰期，以较长者为准； E)CNS 疾病预防必须在 BZ019 输注前 > 1 周停止（例如 鞘内注射甲氨蝶呤）；
• 12）育龄妇女和所有男性受试者必须同意使用有效的避孕方法，直到体内不再存在BZ019（通过PCR检测）。

排除标准：

• • 先前接受过任何抗CD45、抗CD19 或抗CD3 治疗的患者；

  • 既往接受过任何过继性T细胞疗法或基因疗法产品的患者，包括CAR-T疗法；
  • 恶性肿瘤引起的主动中枢神经系统 (CNS) 受累或继发性中枢神经系统受累
  • 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。
  • 先前的同种异体 HSCT。
  • 乙型肝炎阳性（HBsAg和/或HBcAb阳性，表面抗体单独阳性者除外）或丙型肝炎血清学标志物患者；
  • HIV阳性或梅毒螺旋体阳性患者。
  • 患有无法控制的活动性或危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）；
  • 筛查前6个月内有不稳定型心绞痛和/或心肌梗死的患者，或筛查期间患有严重或无法控制的其他疾病（如不稳定或失代偿性呼吸、心脏、肝脏或肾脏疾病）的患者；

既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

1. 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在进入研究之前需要充分的伤口愈合）
2. 宫颈或乳腺原位癌，在研究前至少 3 年已接受治愈性治疗且无复发证据

3. 已完全切除且完全缓解 ≥ 5 年的原发性恶性肿瘤

   • 孕妇或哺乳期妇女。
   • 患有不受控制的心律失常的患者。
   • 在 BZ019 输注前 1 周内接受口服抗凝治疗的患者。
   • 患有活动性神经自身免疫或炎症性疾病（例如 格林巴利综合征，肌萎缩侧索硬化症）
   • 研究者认为不应包括在本临床试验中的其他条件，例如依从性。