Studie účinnosti BZ019 u velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• 1）Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas;
• 2）75 ≥Věk ≥ 18 let subjekty；
• 3) Subjekty, které při screeningu splňují následující diagnostické a terapeutické požadavky: A) Diagnóza B buněčného NHL byla v souladu s klasifikací WHO v roce 2017；

B） Subjektům musí být před autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk přijata adekvátní léčba a musí podstoupit alespoň 2 linie léčby nebo relaps nebo progrese po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk a historie léčby zahrnuje alespoň:

a）Léčba CD20 monoklonální protilátkou (Rituximab) s výjimkou CD20 negativní; b) Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny.

C）S recidivujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem při screeningu:

a) Definice relapsu je následující: PD nastává alespoň po remisi (včetně PR nebo CR) standardní terapií (včetně Rituximabu) b) Definice refrakterního je následující: i) Žádná odpověď na poslední léčbu, včetně: Nejlepší odpověď na nejnovější léčbu je PD nebo SD; ii) Progrese onemocnění po ASCT nebo recidiva během ≤ 12 měsíců (recidiva musí být potvrzena biopsií), nebo pokud je pacient léčen po ASCT, nesmí mít žádnou reakci nebo recidivu po poslední léčbě.

D) CD19+, který byl detekován imunocytochemií nebo průtokovou cytometrií;

• 4) Podle doporučení předběžného hodnocení, stagingu a hodnocení odpovědi pro Hodgkinův a non Hodgkinův lymfom (vydání 2014) byla ve screeningovém období nalezena alespoň jedna měřitelná léze: průměr délky intranodální léze byl větší než 1,5 cm, průměr vnější léze byl větší než 1,0 cm;
• 5) Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
• 6) Výchozí skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) je 0 nebo 2 Základní skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) je 0 nebo 2;
• 7) Přiměřená funkce orgánů:

A) Renální funkce definovaná jako:

a）Sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2;

B) Funkce jater definovaná jako:

b) alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 x ULN；Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem; pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN; c） Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako ≤ dušnost 1. stupně a pulsní oxygenace > 91 % na vzduchu v místnosti；

• 8) Hemodynamicky stabilní a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, potvrzená echokardiogramem nebo multigovanou radionuklidovou angiografií (MUGA)；
• 9) Bez krevní transfuze během 1 týdne před podpisem informovaného souhlasu, je k dispozici dostatečná rezerva kostní dřeně, která je definována jako: A）Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1x10^9/l; B）Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5x10^9/l; C）Trmbocyty ≥ 50x10^9/l; D）Hemoglobin > 80 g/l, u pacientů s invazí kostní dřeně lze do skupiny považovat hemoglobin > 60 g/l;
• 10) Musí mít produkt aferézy nemobilizovaných buněk přijatý k výrobě;
• 11)Pokud pacient užívá následující léky, měly by být splněny následující podmínky: A)glukokortikoidy: Léčebná dávka glukokortikoidů musí být ukončena 72 hodin před infuzí BZ019. Jsou však povoleny glukokortikoidy ve fyziologické alternativní dávce: prednison nebo jeho ekvivalent ≤ 15 mg/den; B) Imunosuprese: Jakákoli imunosupresivní medikace musí být vysazena ≥ 4 týdny před zařazením; C) Antiproliferativní terapie jiné než lymfodepleční chemoterapie během dvou týdnů po infuzi; D) Použití protilátky včetně terapie anti-CD20 během 4 týdnů před infuzí nebo 5 poločasů příslušné protilátky, podle toho, co je delší; E) Profylaxe onemocnění CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí BZ019 (např. intratekální methotrexát);
• 12) Ženy v plodném věku a všichni muži musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod, dokud BZ019 již nebude v těle přítomen (zjištěno pomocí PCR).

Kritéria vyloučení:

• • Pacienti, kteří dříve podstoupili jakoukoli terapii anti-CD45, anti-CD19 nebo anti-CD3;

  • Pacienti, kteří dříve dostávali jakoukoli adoptivní T buněčnou terapii nebo produkty genové terapie, včetně CAR-T terapie;
  • Postižení aktivního centrálního nervového systému (CNS) maligním nebo sekundárním postižením CNS
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
  • Předchozí alogenní HSCT.
  • Pacienti s pozitivní hepatitidou B (HBsAg a/nebo HBcAb pozitivní, kromě pacientů s pozitivními samotnými povrchovými protilátkami) nebo sérologickými markery hepatitidy C;
  • HIV pozitivní nebo Treponema pallidum pozitivní pacienti.
  • Pacienti s nekontrolovatelnou aktivní nebo život ohrožující bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí (např. hemokultura pozitivní ≤ 72 hodin před infuzí);
  • Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo pacienti se závažnými nebo nekontrolovatelnými jinými onemocněními (jako jsou nestabilní nebo nekompenzovaná onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin) během screeningu;

Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
2. In situ karcinom děložního čípku nebo prsu, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před studií

3. Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let

   • Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
   • Pacienti s nekontrolovanou arytmií.
   • Pacienti na perorální antikoagulační léčbě během 1 týdne před infuzí BZ019.
   • Pacienti s aktivními neurologickými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami (např. Guillain Barre syndrom, amyptrofická laterální skleróza)
   • Jiné podmínky, jako je dodržování, které zkoušející zvažují, by do tohoto klinického hodnocení neměly být zahrnuty.