Изучение эффективности BZ019 при большой В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• 1）Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга;
• 2）75 ≥Возраст ≥18 лет;
• 3) Субъекты, которые отвечают следующим диагностическим и терапевтическим требованиям при скрининге: A) Диагноз В-клеточной НХЛ соответствовал классификации ВОЗ в 2017 году;

B） Субъекты должны пройти адекватное лечение до и пройти по крайней мере 2 линии лечения или рецидив или прогрессирование после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и история лечения, по крайней мере, должна включать:

а) лечение моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), за исключением CD20-отрицательных; б) Схема химиотерапии, содержащая антрациклины.

C) При рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфоме при скрининге:

а) Определение рецидива следующее: БП возникает, по крайней мере, после ремиссии (включая PR или CR) со стандартной терапией (включая ритуксимаб) b) Определение рефрактерности следующее: i) Отсутствие ответа на последнее лечение, включая: Наилучший ответ на новейшее лечение — PD или SD; ii) Прогрессирование заболевания после АТСК или рецидив в течение ≤ 12 месяцев (рецидив должен быть подтвержден биопсией), или при получении восстановительного лечения после АТСК у субъекта не должно быть реакции или рецидива после последнего лечения.

D) CD19+, обнаруженный с помощью иммуноцитохимии или проточной цитометрии;

• 4) В соответствии с рекомендациями по предварительной оценке, стадированию и оценке ответа для лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы (издание 2014 г.) в период скрининга было обнаружено по крайней мере одно поддающееся измерению поражение: длина и диаметр внутриузлового поражения превышали 1,5 см, диаметр внешнего поражения был больше 1,0 см;
• 5) ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
• 6) Базовая оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 2 Базовая оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 2;
• 7) Адекватная функция органов:

А) Функция почек определяется как:

a) креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2;

B) Функция печени определяется как:

б) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 x ULN；Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта; пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН; в) Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 91% на комнатном воздухе;

• 8) Гемодинамически стабильный и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, подтвержденная эхокардиограммой или многоканальной радионуклидной ангиографией (МУГА);
• 9) отсутствие переливания крови в течение 1 недели до подписания информированного согласия, достаточный резерв костного мозга, который определяется как: A) абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >1x10^9/л; B) абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5x10^9/л; C）Тромбоциты ≥ 50x10^9/л; D) гемоглобин > 80 г/л, для пациентов с инвазией костного мозга в группу можно отнести гемоглобин > 60 г/л;
• 10) Должен быть принят к производству продукт афереза ​​немобилизованных клеток;
• 11) Если пациент использует следующие препараты, должны быть соблюдены следующие условия: A) глюкокортикоиды: Лечебная доза глюкокортикоидов должна быть прекращена за 72 часа до инфузии BZ019. Однако разрешены глюкокортикоиды физиологических альтернативных доз: преднизолон или его эквивалент ≤ 15 мг/сут; B) Иммуносупрессия: прием любых иммунодепрессантов должен быть прекращен за ≥ 4 недель до включения в исследование; C) антипролиферативную терапию, кроме химиотерапии с уменьшением количества лимфоузлов, в течение двух недель после инфузии; D) использование антител, включая терапию анти-CD20, в течение 4 недель до инфузии или 5 периодов полувыведения соответствующего антитела, в зависимости от того, что дольше; E) Профилактика заболеваний ЦНС должна быть прекращена > за 1 неделю до инфузии BZ019 (например, интратекально метотрексат);
• 12) Женщины детородного возраста и все мужчины должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции до тех пор, пока BZ019 не перестанет присутствовать в организме (определяется с помощью ПЦР).

Критерий исключения:

• • Пациенты, ранее получавшие анти-CD45, анти-CD19 или анти-CD3 терапию;

  • Пациенты, которые ранее получали любую адоптивную Т-клеточную терапию или продукты генной терапии, включая терапию CAR-T;
  • Поражение активной центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием или вторичным поражением ЦНС
  • История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковое заболевание, органический мозговой синдром или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
  • Предыдущая аллогенная ТГСК.
  • Пациенты с положительным гепатитом В (положительные HBsAg и/или HBcAb, за исключением пациентов с положительными только поверхностными антителами) или серологическими маркерами гепатита С;
  • ВИЧ-позитивные или бледно-трепонема-положительные пациенты.
  • Пациенты с неконтролируемой активной или опасной для жизни бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии);
  • Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до скрининга или пациенты с серьезными или неконтролируемыми другими заболеваниями (такими как нестабильные или некомпенсированные заболевания органов дыхания, сердца, печени или почек) во время скрининга;

Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

1. Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (до включения в исследование требуется адекватное заживление раны)
2. Карцинома in situ шейки матки или молочной железы, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования.

3. Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет.

   • Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
   • Пациенты с неконтролируемой аритмией.
   • Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию в течение 1 недели до инфузии BZ019.
   • Пациенты с активными неврологическими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиптрофический склероз)
   • Другие условия, такие как соблюдение режима лечения, которые, по мнению исследователей, не должны быть включены в данное клиническое исследование.