Badanie skuteczności BZ019 w leczeniu chłoniaka z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• 1) Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę;
• 2）75 ≥ Wiek ≥ 18 lat osoby;
• 3) Osoby, które podczas skriningu spełniają następujące wymagania diagnostyczne i terapeutyczne: A) Rozpoznanie NHL z komórek B było zgodne z klasyfikacją WHO z 2017 r.;

B) Pacjenci muszą przejść odpowiednie leczenie przed i otrzymać co najmniej 2 linie leczenia lub nawrót lub postęp po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, a historia leczenia obejmuje co najmniej:

a) Leczenie przeciwciałem monoklonalnym CD20 (rytuksymab), z wyjątkiem CD20-ujemnego; b) Schemat chemioterapii zawierający antracykliny.

C) Z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B podczas badania przesiewowego:

a) Definicja nawrotu jest następująca: PD występuje co najmniej po remisji (w tym PR lub CR) przy standardowej terapii (w tym rytuksymabem) b) Definicja nawrotu jest następująca: i) Brak odpowiedzi na ostatnie leczenie, w tym: Najlepszą odpowiedzią na najnowsze leczenie jest PD lub SD; ii) Postęp choroby po ASCT lub nawrót choroby w ciągu ≤ 12 miesięcy (nawrót musi być potwierdzony biopsją) lub w przypadku leczenia naprawczego po ASCT u pacjenta nie może wystąpić żadna reakcja ani nawrót po ostatnim leczeniu.

D) CD19+ wykryty za pomocą immunocytochemii lub cytometrii przepływowej;

• 4) Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi wstępnej oceny, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi na chłoniaka Hodgkina i nieziarniczego (wydanie z 2014 r.), w okresie badań przesiewowych wykryto co najmniej jedną mierzalną zmianę: długość i średnica zmiany wewnątrzwęzłowej była większa niż 1,5 cm, średnica zewnętrznej zmiany była większa niż 1,0 cm;
• 5) oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
• 6) Wyjściowy wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 2 Wyjściowy wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 2;
• 7) Odpowiednia funkcja narządów:

A) Czynność nerek zdefiniowana jako:

a) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2;

B) Czynność wątroby zdefiniowana jako:

b) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 x GGN; bilirubina ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta; pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta można włączyć, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 3,0 x ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x ULN; c) Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤ stopnia 1 i utlenowanie tętna > 91% w powietrzu pokojowym;

• 8) Hemodynamicznie stabilna i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, potwierdzona echokardiogramem lub wielobramkową angiografią radionuklidową (MUGA);
• 9) Brak transfuzji krwi w ciągu 1 tygodnia przed podpisaniem świadomej zgody, dostępna jest wystarczająca rezerwa szpiku kostnego, którą definiuje się jako: A) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1x10^9/L; B) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5x10^9/L; C）Płytki krwi ≥ 50x10^9/L; D) Hemoglobina > 80 g/l, w przypadku pacjentów z inwazją szpiku kostnego, hemoglobina > 60 g/l może być uwzględniona w grupie;
• 10) Musi mieć zaakceptowany do produkcji produkt aferezy niezmobilizowanych komórek;
• 11) W przypadku stosowania przez pacjenta następujących leków należy spełnić następujące warunki: A) glikokortykosteroidy: Dawkę leczniczą glikokortykosteroidów należy przerwać na 72 godziny przed infuzją BZ019. Dozwolone są jednak glikokortykosteroidy w fizjologicznej dawce alternatywnej: prednizon lub jego odpowiednik ≤ 15 mg/dobę; B) Immunosupresja: Wszelkie leki immunosupresyjne należy odstawić na ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania; C) Terapie antyproliferacyjne inne niż chemioterapia limfodeplecyjna w ciągu dwóch tygodni od infuzji; D) Stosowanie przeciwciał, w tym terapia anty-CD20 w ciągu 4 tygodni przed infuzją lub 5 okresów półtrwania odpowiedniego przeciwciała, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy; E) Profilaktykę chorób OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją BZ019 (np. dooponowy metotreksat);
• 12) Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, dopóki BZ019 nie będzie już obecne w organizmie (wykryte metodą PCR).

Kryteria wyłączenia:

• • Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakąkolwiek terapię anty-CD45, anty-CD19 lub anty-CD3;

  • Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakąkolwiek terapię adopcyjną komórkami T lub produkty terapii genowej, w tym terapię CAR-T;
  • Zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór złośliwy lub wtórne zajęcie OUN
  • Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, napad padaczkowy, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
  • Wcześniejsze allogeniczne HSCT.
  • Pacjenci z dodatnimi markerami serologicznymi wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg i/lub HBcAb, z wyjątkiem pacjentów z dodatnim wynikiem obecności samych przeciwciał powierzchniowych) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C;
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV lub Treponema pallidum.
  • Pacjenci z niekontrolowanym czynnym lub zagrażającym życiu zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub grzybiczym (np. dodatni wynik posiewu krwi ≤ 72 godziny przed infuzją);
  • Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub pacjenci z poważnymi lub niekontrolowanymi innymi chorobami (takimi jak niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek) podczas badania przesiewowego;

Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
2. Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem

3. Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥ 5 lat

   • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   • Pacjenci z niekontrolowaną arytmią.
   • Pacjenci stosujący doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 1 tygodnia przed infuzją BZ019.
   • Pacjenci z czynnymi neurologicznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillain-Barre, stwardnienie zanikowe boczne)
   • Inne warunki, takie jak przestrzeganie zaleceń, które zdaniem badaczy nie powinny być uwzględniane w tym badaniu klinicznym.