口服 IRAK-4 抑制剂 CA-4948 联合 Pembrolizumab 治疗黑色素瘤脑转移患者立体定向放射外科治疗的 1/2 期研究

纳入标准：

• 患者必须有影像学或组织学证实的黑色素瘤脑转移 (MBM) 并计划接受 SRS 治疗
• 患者必须患有可测量的疾病
• 在 MBM 发展时，患者可能是初治患者或目前正在接受全身性疾病控制治疗。 如果目前正在接受治疗，则在诊断 MBM 时，患者必须根据 RECIST 标准至少具有系统稳定的疾病 (SD)。 如果 MBM 诊断与初步诊断一致，则患者可能未接受全身性疾病治疗。
• 患者必须患有适合活检的外周疾病。
• 患者必须能够耐受接受 MRI，不能对钆造影剂不耐受。
• 知情同意时年龄≥18岁。
• ECOG体能状态≤1

• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L
  • 凝血 PT/INR 和 aPTT ≤ 1.5 × ULN，除非参与者正在接受
  • 抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期用途的治疗范围内
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN) 或如果总胆红素 > 1.5 × ULN，则直接胆红素不低于 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN（确诊肝转移：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN）
  • 肌酐清除率 (CrCl)≤ 1.5 × ULN 测量或计算或肾小球滤过率 (GFR)≥ 30 mL/min，基于改良的 Cockcroft 和 Gault 公式，适用于肌酐水平 > 1.5 × 机构正常上限 (ULN) 的参与者
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 有生育能力的受试者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究期间和最后一剂研究治疗后至少四个月内使用高效避孕方法。
• 有育龄伴侣的受试者必须同意在进入研究之前、参与研究期间和完成 CA-4948 给药后 4 个月内使用充分的避孕措施。 受试者在接受最后一次治疗后 4 个月内也不得从第一次治疗开始捐献精子。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 参与者必须已从先前治疗引起的所有不良事件中恢复到 ≤ 1 级或基线，脱发除外。
• 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的先前未照射过的肿瘤病灶的活组织检查。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 治疗前 72 小时内尿妊娠试验阳性的有生育能力的受试者
• 受试者在筛选前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物或设备
• 如果参与者进行了大手术，则在开始研究干预之前，参与者必须已经从手术和/或手术并发症中充分恢复。
• 研究干预开始后 2 周内的既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要每天口服超过 10 毫克泼尼松或同等剂量的皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
• 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。 允许使用 mRNA COVID-1 疫苗。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在过去 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）并接受过潜在治愈性治疗的参与者不被排除在外。
• 对 pembrolizumab、CA-4948 或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 有非传染性肺炎/间质性肺病病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参加者参加。
• 已知精神或物质滥用障碍会干扰与试验要求的合作。
• 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 无法停用 CA-4948 或 pembrolizumab 的禁忌药物。
• 患有无法控制的并发疾病的患者。