Fázis 1/2 vizsgálata az orális IRAK-4 gátló CA-4948-ról pembrolizumabbal kombinálva sztereotaktikus sugársebészeti beavatkozást követően melanoma agyáttétben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek radiográfiai vagy szövettanilag igazolt melanoma agyi metasztázisokkal (MBM) kell rendelkezniük, és SRS kezelést kell tervezniük.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• Előfordulhat, hogy a betegek még nem részesültek kezelésben, vagy jelenleg is szisztémás betegség-ellenőrzést kapnak az MBM kialakulásának idején. Ha jelenleg terápiában részesülnek, akkor az MBM diagnózisának időpontjában a RECIST kritériumok szerint szisztémásan legalább stabil betegséggel (SD) kell rendelkeznie. Ha az MBM diagnózisa egybeesik a kezdeti diagnózissal, előfordulhat, hogy a betegek szisztémás betegségben nem részesültek kezelésben.
• A betegeknek biopsziára alkalmas perifériás betegséggel kell rendelkezniük.
• A betegeknek tolerálniuk kell az MRI-vizsgálatot, és nem lehetnek intoleranciájuk a gadolínium kontrasztanyagra.
• Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/l
  • koagulációs PT/INR és aPTT ≤ 1,5 × ULN, hacsak a résztvevő nem kap
  • antikoaguláns terápia mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) VAGY a közvetlen bilirubin nem alacsonyabb, mint az ULN, ha az összbilirubin > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN (igazolt májmetasztázisokkal: AST és ALT ≤ 5 x ULN)
  • kreatinin-clearance (CrCl) ≤ 1,5 × ULN mért vagy számított VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 30 ml/perc a módosított Cockcroft és Gault képlet alapján azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN)
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem mutathatók ki vírusterheléssel, hatékony antiretrovirális terápiában részesülhetnek ebben a vizsgálatban.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• A fogamzóképes korú alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és el kell fogadniuk, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat során, és legalább négy hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
• A fogamzóképes partnerekkel rendelkező alanyoknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a CA-4948 beadása után 4 hónapig. Az alanyok sem adhatnak spermát a kezelés első adagjától kezdve, egészen az utolsó adag kezelést követő 4 hónapig.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden, a korábbi terápiák miatti nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatig vagy a kiindulási állapotig, az alopecia kivételével.
• Archív tumorszövetmintát vagy újonnan kapott biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott daganatos elváltozásból.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Fogamzóképes korú alany, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív volt a kezelést megelőző 72 órában
• Az alany a szűrést megelőző 4 héten belül szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket vagy eszközöket
• Ha a résztvevőnek jelentős műtétje volt, a résztvevőnek megfelelően felépülnie kell az eljárásból és/vagy a műtétből származó bármilyen szövődményből a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
• Előzetes sugárkezelés a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek napi ≤ 10 mg orális prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidokat, és nem szenvedtek sugárgyulladásos tüdőgyulladást. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett. Az mRNS COVID-1 vakcina engedélyezett.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: A potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők nem zárhatók ki.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal, a CA-4948-cal vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Korábban nem fertőző tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más olyan körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
• Nem lehet abbahagyni a CA-4948 vagy a pembrolizumab ellenjavallt gyógyszereket.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek.