Badanie fazy 1/2 doustnego inhibitora IRAK-4 CA-4948 w skojarzeniu z pembrolizumabem po radiochirurgii stereotaktycznej u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone radiograficznie lub histologicznie przerzuty czerniaka do mózgu (MBM) i planować poddanie się SRS w celu leczenia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę
• Pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni lub być w trakcie terapii mającej na celu kontrolę choroby ogólnoustrojowej w czasie rozwoju MBM. Jeśli pacjenci są obecnie w trakcie terapii, muszą mieć co najmniej stabilną chorobę (SD) ogólnoustrojową zgodnie z kryteriami RECIST w momencie rozpoznania MBM. Jeśli diagnoza MBM zbiega się z diagnozą wstępną, pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni z chorobą ogólnoustrojową.
• Pacjenci muszą mieć chorobę obwodową podlegającą biopsji.
• Pacjenci muszą tolerować otrzymywanie MRI i nie mogą wykazywać nietolerancji na środek kontrastowy zawierający gadolin.
• Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Stan sprawności ECOG ≤1

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
  • krzepnięcia PT/INR i aPTT ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje
  • leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia nie mniejsza niż ULN, jeśli bilirubina całkowita > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce (z potwierdzonymi przerzutami do wątroby: AST i ALT ≤ 5 x ULN)
  • klirens kreatyniny (CrCl) ≤ 1,5 × GGN zmierzony lub obliczony LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min na podstawie zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta i Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × górna granica normy (ULN) w placówce
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Osoby w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Osoby, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz 4 miesiące po zakończeniu podawania CA-4948. Pacjenci nie powinni również oddawać nasienia od pierwszej dawki leczenia do 4 miesięcy po ostatniej dawce leczenia.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia.
• Dostarczono archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo pobraną biopsję zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej naświetlana.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Osoba w wieku rozrodczym, u której wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed leczeniem był dodatni
• Pacjent otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane środki lub urządzenia, w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem.
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie mogą wymagać kortykosteroidów w dawce większej niż ≤ 10 mg doustnego prednizonu dziennie lub równoważnej i nie mogą mieć popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek. Dozwolone są szczepionki mRNA COVID-1.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab, CA-4948 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię niezakaźnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
• Znał zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Nie można odstawić leków przeciwwskazanych do CA-4948 lub pembrolizumabu.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.