En fase 1/2-studie av oral IRAK-4-hemmer CA-4948 i kombinasjon med Pembrolizumab etter stereootaktisk radiokirurgi hos pasienter med melanom hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha radiografisk eller histologisk bekreftede melanom hjernemetastaser (MBM) og planlegge å gjennomgå SRS for behandling
• Pasienter må ha målbar sykdom
• Pasienter kan være behandlingsnaive eller for tiden i behandling for systemisk sykdomskontroll på tidspunktet for utvikling av MBM. Hvis pasienten er i behandling for øyeblikket, må pasienten ha minst stabil sykdom (SD) systemisk i henhold til RECIST-kriteriene på tidspunktet for MBM-diagnose. Hvis MBM-diagnose sammenfaller med initial diagnose, kan pasienter være behandlingsnaive med systemisk sykdom.
• Pasienter må ha perifer sykdom som kan biopsi.
• Pasienter må tåle å motta MR og kan ikke ha intoleranse for gadoliniumkontrast.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • blodplater ≥ 100 000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  • koagulasjons-PT/INR og aPTT ≤ 1,5 × ULN med mindre deltakeren mottar
  • antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for antikoagulantia
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ikke lavere enn ULN hvis total bilirubin > 1,5 × ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN (med bekreftede levermetastaser: ASAT og ALT ≤ 5 x ULN)
  • kreatininclearance (CrCl)≤ 1,5 × ULN målt eller beregnet ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)≥ 30 mL/min basert på modifisert Cockcroft og Gault-formel for deltakere med kreatininnivåer > 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Fertile personer må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og godta bruk av svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i minst fire måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Forsøkspersoner med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført administrering av CA-4948. Pasienter bør heller ikke donere sæd fra første dose av behandlingen før 4 måneder etter siste dose av behandlingen.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser på grunn av tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline med unntak av alopecia.
• Arkivert tumorvevsprøve eller nyinnhentet biopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Fertile som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før behandling
• Pasienten har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller utstyr innen 4 uker før screening
• Hvis deltakeren har gjennomgått en større operasjon, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter inngrepet og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen starter.
• Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke ha behov for kortikosteroider over ≤ 10 mg oral prednison daglig eller tilsvarende, og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt. mRNA COVID-1-vaksiner er tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab, CA-4948 eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med rettssakens krav.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Kan ikke seponere medisiner kontraindisert mot CA-4948 eller pembrolizumab.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom.