Een fase 1/2-studie van orale IRAK-4-remmer CA-4948 in combinatie met pembrolizumab na stereotactische radiochirurgie bij patiënten met melanoom hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten radiografisch of histologisch bevestigd melanoom hersenmetastasen (MBM) hebben en van plan zijn om SRS te ondergaan voor behandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben
• Patiënten kunnen therapienaïef zijn of momenteel in therapie voor systemische ziektecontrole op het moment van MBM-ontwikkeling. Als patiënten momenteel in therapie zijn, moeten ze ten minste een stabiele ziekte (SD) hebben volgens de RECIST-criteria op het moment van MBM-diagnose. Als de MBM-diagnose samenvalt met de initiële diagnose, kunnen patiënten behandelingsnaïef zijn met systemische ziekte.
• Patiënten moeten een perifere ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie.
• Patiënten moeten tolerant zijn voor het ontvangen van MRI en mogen geen intolerantie hebben voor gadoliniumcontrast.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• ECOG-prestatiestatus ≤1

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
  • stolling PT/INR en aPTT ≤ 1,5 × ULN tenzij de deelnemer
  • behandeling met anticoagulantia zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor anticoagulantia valt
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine niet lager dan de ULN als totaal bilirubine > 1,5 × ULN
  • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN (met bevestigde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN)
  • creatinineklaring (CrCl) ≤ 1,5 × ULN gemeten of berekend OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min op basis van aangepaste formule van Cockcroft en Gault voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de CA-4948-toediening. Proefpersonen mogen ook geen sperma doneren vanaf de eerste dosis van de behandeling tot 4 maanden na de laatste dosis van de behandeling.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia.
• Er is een archiefmonster van tumorweefsel of een nieuw verkregen biopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie verstrekt.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon in de vruchtbare leeftijd met een positieve urine-zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de behandeling
• De proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de screening eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksmiddelen of apparaten
• Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan de start van de studie-interventie.
• Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben van meer dan ≤ 10 mg orale prednison per dag of equivalent, en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan. mRNA COVID-1-vaccins zijn toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab, CA-4948 of een van de hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
• Niet in staat om medicijnen te stoppen die gecontra-indiceerd zijn voor CA-4948 of pembrolizumab.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte.