Un estudio de fase 1/2 del inhibidor oral de IRAK-4 CA-4948 en combinación con pembrolizumab después de radiocirugía estereotáctica en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener metástasis cerebrales de melanoma (MBM) confirmadas radiográficamente o histológicamente y estar planeando someterse a SRS para el tratamiento
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
• Los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo o estar actualmente en terapia para el control de enfermedades sistémicas en el momento del desarrollo de la MBM. Si actualmente está en terapia, los pacientes deben tener al menos enfermedad estable (SD) sistémicamente según los criterios RECIST en el momento del diagnóstico de MBM. Si el diagnóstico de MBM coincide con el diagnóstico inicial, los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo con enfermedad sistémica.
• Los pacientes deben tener enfermedad periférica susceptible de biopsia.
• Los pacientes deben ser tolerantes a recibir resonancia magnética y no pueden tener intolerancia al contraste de gadolinio.
• Edad ≥18 años al momento del consentimiento informado.
• Estado funcional ECOG ≤1

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
  • coagulación PT/INR y aPTT ≤ 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo
  • tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto para los anticoagulantes
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa no inferior al LSN si la bilirrubina total es > 1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional (con metástasis hepáticas confirmadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN)
  • aclaramiento de creatinina (CrCl) ≤ 1,5 × LSN medido o calculado O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min según la fórmula modificada de Cockcroft y Gault para participantes con niveles de creatinina > 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos cuatro meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CA-4948. Los sujetos tampoco deben donar esperma desde la primera dosis de terapia hasta 4 meses después de la última dosis de tratamiento.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio con la excepción de la alopecia.
• Se ha proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Sujeto en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas al tratamiento
• El sujeto ha recibido una terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes o dispositivos en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
• Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides por encima de ≤ 10 mg de prednisona oral al día o equivalente, y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas. Las vacunas mRNA COVID-1 están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab, CA-4948 o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para él. que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• No se pueden suspender los medicamentos contraindicados para CA-4948 o pembrolizumab.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas.