Исследование фазы 1/2 перорального ингибитора IRAK-4 CA-4948 в комбинации с пембролизумабом после стереотаксической радиохирургии у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь рентгенографически или гистологически подтвержденные метастазы меланомы головного мозга (MBM) и планировать проведение SRS для лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание
• Пациенты могут не получать лечения или в настоящее время получать терапию для системного контроля заболевания во время развития MBM. Если в настоящее время пациенты проходят терапию, пациенты должны иметь как минимум стабильное заболевание (SD) системно в соответствии с критериями RECIST на момент постановки диагноза MBM. Если диагноз MBM совпадает с первоначальным диагнозом, пациенты могут не получать лечения с системным заболеванием.
• Пациенты должны иметь периферические заболевания, поддающиеся биопсии.
• Пациенты должны быть терпимы к МРТ и не должны иметь непереносимости контрастного вещества гадолиния.
• Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия.
• Статус производительности ECOG ≤1

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • гемоглобина ≥ 9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
  • ПВ/МНО коагуляции и аЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, если участник не получает
  • антикоагулянтная терапия, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • общий билирубин ≤ 1,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин не ниже ВГН, если общий билирубин > 1,5 × ВГН
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения (при подтвержденных метастазах в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН)
  • клиренс креатинина (CrCl) ≤ 1,5 × измеренная или рассчитанная ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин на основе модифицированной формулы Кокрофта и Голта для участников с уровнем креатинина > 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Субъекты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с партнерами детородного возраста должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 4 месяцев после завершения введения СА-4948. Субъектам также не следует сдавать сперму после первой дозы терапии в течение 4 месяцев после последней дозы лечения.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Участники должны были оправиться от всех нежелательных явлений, связанных с предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции.
• Был предоставлен архивный образец опухолевой ткани или недавно полученная биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Субъект детородного возраста с положительным тестом мочи на беременность в течение 72 часов до лечения.
• Субъект ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты или устройства, в течение 4 недель до скрининга.
• Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно оправиться от процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах, превышающих ≤ 10 мг перорального преднизолона в день или в эквиваленте, и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин. Разрешены мРНК-вакцины против COVID-1.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака мочевого пузыря in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу, CA-4948 или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Невозможно прекратить прием препаратов, противопоказанных CA-4948 или пембролизумабу.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.