Une étude de phase 1/2 sur l'inhibiteur oral d'IRAK-4 CA-4948 en association avec le pembrolizumab après une radiochirurgie stéréotaxique chez des patients atteints de métastases cérébrales de mélanome

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des métastases cérébrales de mélanome (MBM) radiographiques ou histologiquement confirmées et prévoir de subir une SRS pour le traitement
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable
• Les patients peuvent être naïfs de traitement ou suivre actuellement un traitement pour le contrôle de la maladie systémique au moment du développement de la MBM. S'ils sont actuellement sous traitement, les patients doivent avoir au moins une maladie stable (SD) systémiquement selon les critères RECIST au moment du diagnostic de MBM. Si le diagnostic de MBM coïncide avec le diagnostic initial, les patients peuvent être naïfs de traitement avec une maladie systémique.
• Les patients doivent avoir une maladie périphérique justiciable d'une biopsie.
• Les patients doivent être tolérants à recevoir une IRM et ne peuvent pas avoir d'intolérance au produit de contraste au gadolinium.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG ≤1

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
  • coagulation PT/INR et aPTT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit
  • traitement anticoagulant tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue pour les anticoagulants
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU bilirubine directe non inférieure à la LSN si bilirubine totale > 1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnel (avec métastases hépatiques confirmées : AST et ALT ≤ 5 x LSN)
  • clairance de la créatinine (ClCr) ≤ 1,5 × LSN mesurée ou calculée OU débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min selon la formule modifiée de Cockcroft et Gault pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins quatre mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les sujets avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du CA-4948. Les sujets ne doivent pas non plus donner de sperme à partir de la première dose de traitement jusqu'à 4 mois après la dernière dose de traitement.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence, à l'exception de l'alopécie.
• Un échantillon de tissu tumoral d'archive ou une biopsie nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée antérieurement a été fourni.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Sujet en âge de procréer qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le traitement
• - Le sujet a déjà reçu un traitement anticancéreux systémique, y compris des agents ou dispositifs expérimentaux, dans les 4 semaines précédant le dépistage
• Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticoïdes supérieurs à ≤ 10 mg de prednisone orale par jour ou équivalent, et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée. Les vaccins à ARNm COVID-1 sont autorisés.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab, au CA-4948 ou à l'un de leurs excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Impossible d'arrêter les médicaments contre-indiqués au CA-4948 ou au pembrolizumab.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée.